Что такое кетогенная диета?

Источник  - статья Марка Сиссона -  здесь.

Руководство для начинающих по кетогенной диете 

                        Марк Сиссон 

                   (перевод З. Дымент )

Кетогенная диета – это диета, которая побуждает организм сжигать кетоны и жир, в дополнение к получению энергии из глюкозы, благодаря определенному соотношению  макроэлементов (много жира, умеренный белок и очень мало углеводов,  по сравнению со стандартной американской диетой).

К счастью для нас, такая гибкость организма в получении энергии абсолютно естественна, безопасна и полезна. Современные схемы питания, во многом в ущерб нашему организму, заставляют нас полагаться на глюкозу, но наши организмы были созданы не так.

Кето – это состояние метаболической эффективности.

Это означает, что вы переходите за пределы зависимости от регулярного потребления углеводов к способности сжигать накопленный жир и природные кетоны (отсюда и название «кетоз») для получения физической энергии, стабильного настроения и умственного сосредоточения.

На протяжении многих лет многие из нас, к сожалению, слышали, что организм для получения энергии пролагается на глюкозу. Это просто не так.

Глюкоза – топливо, в самом деле. Но организм может сжигать собственные жировые запасы, а также кетоны, которые печень вырабатывает как побочный продукт жирового обмена. Кетоны являются естественным источником энергии, как и глюкоза. Но здесь есть ключевое различие. Длительное использование кетонов и собственного жира (что мало отличается) не налагает на организм такую же воспалительную и окислительную нагрузку, которую он испытывает,  мы постоянно зависим от углеводов (глюкозы), и это что является одной из причин, почему кето приносит столько преимуществ для общего самочувствия.

Технический смысл кетоза – это метаболическое состояние, при котором ваше тело накапливает кетоны быстрее, чем их сжигают.

Когда мы адаптированы к жиру (говорят, кето-адаптированы), мы можем наслаждаться преимуществами сжигания жира и кетонов в качестве первоочередных источников топлива.

Однако когда мы находимся в кетозе, не будучи кето-адаптированными (например, на краш-диете), мы, скорее всего, выделяем эти кетоны с мочой и дыханием, вместо того, чтобы сжигать их для получения энергии, а это значит, что мы все еще остаемся зависимыми от углеводов.

Чтобы настроить организм на преимущества кето-адаптации, мы потребляем здоровое, а не ограниченное, количество калорий калорий со следующей пропорцией макронутриентов:

• 65-75% здоровых жиров;
• 15-25% белка;
• 5-10% углеводов.

Американская диета с умеренным количеством углеводов –  эволюционное отклонение.  Постоянное капание глюкозы в нашу кровь – это современная роскошь (или, что более важно с точки зрения физиологии – современное бремя). На протяжении большей части человеческой истории, если бы мы хотели получить углеводы, нам пришлось подняться на дерево и утащить пчелиное гнездо, часами выкапывать клубни или ждать, пока созреют дикие плоды.

Мы рассчитаны на периоды низкой доступности продуктов и, особенно, на низкую доступность глюкозы. Короче говоря, мы подключены к сжиганию жира и кетонов.

Кроме того, люди умеют замечательно соскальзывать в кетоз. В то время как большинство других животных с трудом достигают кетоз, человек находится в мягком кетозе, когда просто просыпается от сна после полной ночи. Черт возьми, грудные дети проводят большую часть своего времени в кетозе, несмотря на то, что пьют сбалансированное молоко  своих матерей. Мы явно созданы для того, чтобы время от времени производить в кетозе и использовать кетоны, и можно с уверенностью предположить, что имитация этого состояния предков обеспечивает адаптивные преимущества.

=====
Марк предлагает всем присоединиться к группе  Keto Reset на ФБ, где вы найдете отличное обсуждение, помощь и личную поддержку по вопросам кетогенной диеты. 

Марк написал книгу, ставшую бестселлером, The Keto Reset Diet. 

Запор и клетчатка

Обзор статьи "Прекращение или снижение приема клетчатки уменьшает запоры и связанные с ними симптомы" 

В 2012 году в "Международном журнале по гастроэнтерологии" была опубликована статья под заголовком: «Прекращение или снижение потребления клетчатки уменьшают запоры и связанные с ними симптомы». Полностью статью вы можете прочитать на английском языке здесь. 

Исследователи изучили 63 случая (16 мужчин, 47 женщин) влияния клетчатки на идиопатический запор. Предварительная колоноскопия исключала органические причины запора, и в исследование не включали пациентов, у которых были операции на кишечнике в прошлом или проблемы со щитовидной железой и тех. Кому в данный момент требовалась какая-либо операция. А кого включили? Пациентов, которые не менее трех месяцев страдали от большого напряжения при испражнении или имели стул раз в три дня, страдали от вздутия живота, болей, возможно, с ректальным кровотечением. 

До исследования все пациенты потребляли клетчатку с пищей или даже добавками. Сначала пациенты две недели должны были не употреблять клетчатку с пищей. Никаких овощей, фруктов, круп, отказаться от цельнозернового хлеба и коричневого риса. Пациентам-вегетарианцам предложили есть белый рис, белый хлеб и обработанные бобовые. Разрешались прозрачные супы и процеженные фруктовые соки. Запрещено употреблять слабительные 2 недели. Затем им разрешили добавить немного клетчатки, на третьей неделе, комфортное для них количество.

Исследователи фиксировали симптомы запора, анальное кровотечение, вздутие живота или боль в животе после первого месяца и шестого. Как поступили пациенты? 41 человек после 6 мес. убрали клетчатку из рациона, 16 – уменьшили ее количество, а 6 принимали с пищей по-прежнему много клетчатки. Пациенты, которые перестали есть клетчатку или уменьшили ее прием, чувствовали себя лучше (чаще стул, нет вздутия живота, меньше напряжение при испражнении, ни у кого не было анального кровотечения), а у тех, кто оставил клетчатку в рационе, у всех оставались боли в животе.

С начала 70-х годов прошлого века недостаток клетчатки считался причиной геморроя, дивертикулеза и колоректального рака. Вы наверняка читали в популярной литературе, что клетчатка обязательно должна присутствовать в здоровом питании и необходима для нормальной дефекации, чтобы стул был объемней и не очень сухой. И вы, наверно, удивитесь, что содержание влаги в стуле остается на уровне 70-75% независимо от количества потребляемой клетчатки и воды! Если не верите – вот два исследования по этому вопросу:

Eastwood MA, Robertson JA, Brydon WG, MacDonald D.

Measurement of water-holding properties of fibre, reumtrre and their faecal bulking ability in man. Br J Nutr 1983; 50: 539-547

и

 Marlett JA, McBurney MI, Slavin JL. Position of the American Dietetic Association: health implications of dietary fiberer. J Am Diet Assoc 2002; 102: 993-1000.

Кроме того, исследования показывают, что люди с запором потребляют примерно столько же клетчатки, как и здоровые люди, а если они начинают потреблять еще больше клетчатки, то симптомы запора усиливаются. Есть исследование, что лактулоза более способствует нормальному стулу, чем клетчатка.

Итак, исследователи пришли к выводу, что польза диетической клетчатки при запоре – миф. В исследовании пожилые пациенты были более склонны оставить клетчатку в рационе, потому что на них большее влияние оказывало мнение, что без клетчатки в рационе нельзя, и сказывались привычки питания. Некоторые люди, не профессионалы, полагают, что запор – это отсутствие стула, и  чем больше объем стула, тем процесс легче. Но в реальности больший объем испражнений не облегчает прохождение стула. И было бы нелогично, что больший объем фекалий пройдет легче, если уже есть затруднения со стулом. Имеются исследования, что при синдроме раздраженного кишечника клетчатка не приносит пользы:

Lesbros-Pantoflickova D, Michetti P, Fried M, Beglinger C, Blum AL. Meta-analysis: The treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1253-1269.

Rees G, Davies J, Thompson R, Parker M, Liepins P. Randomised-controlled trial of a fibre supplement on the symptoms of irritable bowel syndrome. J R Soc Promot Health, 2005; 125: 30-34.

Bijkerk CJ, Muris JW, Knottnerus JA, Hoes AW, de Wit NJ. Systematic review: the role of different types of fibre in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 245-251.

Huertas-Ceballos A, Logan S, Bennett C, Macarthur C. Dietary interventions for recurrent abdominal pain (RAP) and irritable bowel syndrome (IBS) in childhood. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1): CD003019.

Авторы исследования пишут, что также как при медленном автомобильном трафике нужно уменьшить число автомобилей, а не добавить их в скопление, эвакуация фекалий становится легче, когда клетчатки меньше.

В учебниках физиологии можно найти утверждение, что клетчатка улучшает перистальтику, но авторы стать об этом исследований пишут, что на практике такого не происходит. Фактически клетчатка только замедляет перистальтику и удерживает газы.

В этом исследовании пациенты,  которые полностью перестали потреблять диетические волокна, больше не страдали от вздутия живота и боли. Эти симптомы вызваны ферментацией диетических волокон бактериями кишечника, которые продуцируют водород, углекислый газ и метан. Газы, которые захватываются перистальтической толстой кишкой, оказывают давление на ее стенки, вызывая боль в животе. В одном более раннем исследовании на детях показано, что клетчатка не эффективна при лечении детей с рецидивирующей болью в животе или вздутием живота (последняя из приведенных выше ссылок).

Стул хорошо сформирован только в сигмовидной кишке и прямой кишке и к этому времени, особенно у людей с запором, более объемный стул приводит к большему количеству проблем с эвакуацией. Нелогично увеличивать объем стула у пациентов с идиопатическим запором и у любого, кто имеет трудности с прохождением стула из-за проблем с анусом. Меньший объем стула устраняет необходимость напряжения и предотвращает разрывы анального сфинктера и кровотечение из-за объемных и громоздких фекальных нагрузок. При отсутствии в диете клетчатки ни у одного пациента в данном исследовании не было анального кровотечения. 

Исследователи считают, что их результаты должны привести к пересмотру распространенных представлений о преимуществах клетчатки в диете диеты.

Исследование проведено на небольшой когорте, так что это как бы предварительное рассмотрение вопроса, к нему приложен большой список исследований, на которые авторы опирались.

Возможно, за прошедшие с тех пор годы выводы опровергнуты в других исследованиях или поддержаны, я не в курсе.

Наши заблуждения о роли клетчатки

Источник 

Восемь мифов о клетчатке 

Марк Сиссон

(Перевод Зои Дымент)

Сложность с пищевыми волокнами заключается в том, что это не монолит. Есть десятки их видов. Некоторые из них выполняют похожие функции в организме, но другие оказывают чрезвычайно уникальные эффекты. Некоторые волокна раздирают оболочку толстой кишки,  чтобы стимулировать смазку. Некоторые превращаются в желатиновую суспензию. Поэтому невозможно говорить о волокнах, не понимая, что слово описывает множество соединений. Таким образом, любой, кто делает декларативные заявления о «волокнах» без различия между разными типами и их эффектами, выражается не точно (за исключением меня в этом точном предложении).

Это приводит к большой путанице. Люди делают общие заявления, которые могут быть правдой для некоторых типов волокон и неверны для других.

В этом сообщении сделана попытка осветить основную часть вопроса. Я рассмотрю некоторые из самых распространенных заблуждений и мифов о волокнах со всех уголков диетического мира. Если вы соблюдаете кето, низкоуглеводное питание, веганское или карнивор, если вы праноед, вам все равно кое-что понравится в моем сегодняшнем сообщении.

1. «Волокно вас наполняет»

Это звучит теоретически. Механические рецепторы в кишечнике реагируют на физическое наполнение, переключая гормоны насыщения. Большое количество нерастворимых волокон увеличивает объем кишечника, в то время как некоторые растворимые волокна могут желировать содержимое и увеличивать массу, перемещающуюся через кишку. Оба вида волокон оказывают дополнительное давление на механические рецепторы кишечника.

Как это работает на практике?

В одном обзоре  было обнаружено, что в то время как растворимые волокна уменьшали аппетит более, чем нерастворимые волокна, общее влияние на массу тела было довольно небольшим, не впечатляющим и непоследовательным. Совсем недавно одна растворимая волоконнаядобавка не смогла  оказать никакого влияния на гормоны насыщения, аппетит и последующее потребление пищи здоровыми взрослыми в течение первых 150 минут после еды. Отважные исследователи считают,  однако,  что нужны «дальнейшие исследования… для количественной оценки того, как растворимые волокна влияют на аппетит через несколько часов после потребления».

С другой стороны, устойчивый крахмал, неудобоваримый тип крахмала, который вызывает ферментацию кишечных бактерий, повышает  сытость у людей, уменьшая потребление пищи на 15%.

2. «Все диеты нуждаются в одинаковом количестве клетчатки»

Как оказалось, волокна становятся более нужными, когда вы потребляете больше углеводов.

Растворимые волокна замедляют переваривание, уменьшая скорость поглощения энергии. Это может быть полезно для людей с непереносимостью глюкозы или диабетом типа 2, так как замедляется я высвобождение глюкозы в кровь.

Побочные продукты ферментации волокон в кишечнике кишечными бактериями часто оказывают благотворное влияние на углеводный обмен. Например, устойчивый к употреблению крахмал снижает скачок глюкозы в крови после приема пищи. Это сокращение может также распространяться напоследующие блюда, что указывает на то, что он оттачивает вашу способность справляться с глюкозой. Все могут извлечь выгоду из лучшего управления глюкозой, но это гораздо более важно для людей, употребляющих значительное количество глюкозы.

3. «Все самые здоровые люди в исследованиях питались клетчаткой!»

Обсервационные исследования – не более чем забава, они не являются хорошим способом доказать работоспособность волокна. Фиксировать потребление волокон – это всего лишь лучший способ обнаружить «здорового пользователя», человека, который все делает правильно, ежедневно гуляет, регулярно тренируется, воздерживается от табака, избегает выпивки и употребляет цельные продукты, а не очищенные. Это не говорит ничего определенного о влиянии на здоровье определенной диетической переменной, которую исследователи наблюдают.

Тем не менее, тот факт, что большинство здоровых популяций питаются цельными продуктами, содержащими волокна, указывает на то, что волокно, вероятно, не являются активно вредными.

4) «Волокно - это просто грубая пища для большого объема стула. Нет у него других функций»

Это в основном справедливо относительно нерастворимой клетчатке, которая представляет собой чистые отходы, разрушающие кишечную оболочку и увеличивающие объем стула.

Имеется много доказательств того, что люди с диабетом типа 2 действительно могут извлечь выгоду из пребиотических волоконных добавок:

Инулин из цикория, мощное пребиотическое волокно, снижает уровень ферментов печени и HbA1c, улучшает кровяное давление и глюкозу натощак и увеличивает гомеостаз кальция.

Инулин  улучшает иммунные маркеры и контролирует гликемию.

Устойчивый крахмал снижает  резистентность к инсулину и воспаление.

Обзор исследований показал, что хотя пребиотический инулин снижает ЛПНП (несовершенный биомаркер сомнительной полезности) во всех популяциях, только у диабетиков 2-го типа инулин улучшает контроль ЛПВП и глюкозы в крови.

Пребиотическое волокно может также помочь некоторым пациентам с безалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП). Обычной терапией для пациентов с НЖБП является потеря веса. Вы теряете достаточно жира в других местах, и жир, который вы накопили в печени, тоже начинает исчезать.

А как насчет худых пациентов с НЖБП, которым не надо терять вес?

У худых пациентов с НЖБП синбиотическая смесь пребиотического волокна с пробиотическими бактериями уменьшает жир в печени и фиброз путемулучшения воспалительных маркеров. Упреждающее потребление пребиотиков может даже защитить от развития НЖБП.

Другая функция волокна, которая возникает у всех, – это производство короткоцепочечных жирных кислот бактериями кишечника. Когда кишечные бактерии ферментируют пребиотическое волокно, они продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты, многие из которых обладают полезными метаболическими эффектами. 

Бутират является наиболее важной короткоцепочечной жирной кислотой. Он подпитывает клетки толстой кишки и может предотвратить рак толстой кишки. Его связь с уже существующими клетками рака толстой кишки является более спорной. Подробнее об этом читайте здесь.

Одна интересная линия исследований  - изучение взаимодействия между бета-гидроксибутиратом кетонных тел и короткоцепочечным бутиратом жирных кислот. 

Первоначальные показания говорят о том, что синергетический эффект может проявляться в действии на познание, воспаление и общее состояние здоровья. Это само по себе может быть причиной убедиться, что вы получаете пребиотические волокна на своей кетогенной диете, просто  чтобы подстраховаться.

Итак, может ли низкоуглеводная или кетогенная диета работать лучше для людей с диабетом типа 2, чем добавление клетчатки к их нормальной диете? Конечно. Может ли такая диета уменьшить потребность в клетчатке? Да, я мог это видеть. То же самое относится и к пациентам с НЖБП –  низкоуглеводные диеты также превосходны для этой популяции. И, возможно, люди, которые не едят много углеводов, не нуждаются в короткоцепочечных жирных кислотах для улучшения своей метаболической функции и чувствительности к инсулину. Но есть свидетельства в пользу  волокон при диабете типа 2 и НЖБП, и я подозреваю, что выработка короткоцепочечных жирных кислот имеет значение даже для людей с низким потреблением углеводов или тех, кто на кето.

5. «Волокно лечит запор»

По-всякому бывает.

В одном исследовании 2012 года у пациентов с идиопатическим запором (запор без видимых физиологических или физических причин) пришлось полностью удалить клетчатку из рациона, чтобы снова получить стул. Те, кто продолжал есть немного клетчатки или много, продолжал испытывать проблемы с эвакуацией. Чем больше волокон они употребляли, тем хуже был их запор (и вздутие живота).

Обзор  2012 года показал, что, хотя волокно может увеличить частоту стула, оно не улучшает качество стула, не приводит у успешному лечению и не устраняет болезненную дефекацию. Аналогично, глюкоманнан, растворимое волокно, умеренно улучшает частоту дефекации у детей с запором , но не влияет на качество стула или общий успех лечения.

Однако галактоолигосахариды, класс пребиотического волокна, как представляется, улучшает идиопатический запор. И инулин, еще одно пребиотическое волокно, улучшает функцию кишечника и консистенцию стула у пациентов с запорами.

6. «Волокно усугубляет проблемы с кишечником»

Некоторые говорят, что волокна вылечивают такие проблемы, как СРК и ВЗК. Другие говорят, что волокно усугубляет их. Кто прав? Возможно, что те и другие.

И при СРК-Д (синдром раздраженной толстой кишки с диареей), и при СПК-З (синдром раздраженного кишечника с запором) пациенты могут извлечь пользу из растворимой клетчатки (psyllium), в то время как нерастворимые волокна (отруби) намного менее эффективны .

Пшеничные отруби хороши при СПК, если пациенты могут их выносить. Они  склонны переносить нечто типа гидролизованной гуаровой жвачки намного лучше.

Для ВЗК свидетельства неоднозначны. Один опрос пациентов Крона обнаружил, что у тех, кто потреблял больше клетчатки (23 г/день), было меньше вспышек, чем у тех, которые потребляли меньше (10 г/день), в то время как пациенты с колитом не обнаружили у себя различий в симптомах в связи с потреблением клетчатки.

С другой стороны, исследования показывают, что диета с низким содержанием FODMAP (ферментируемые олиго-, ди-, моносахариды и полиолы), в которой устранено большинство источников клетчатки, особенно ферментируемое пребиотическое волокно, является эффективным средством лечения СКВ и ВКЗ. Было показано, что диеты с низким уровнем FODMAP уменьшают вздутие живота, боли в животе, улучшают качество жизни и общие симптомы при кишечных расстройствах.

Эти противоположные результаты могут быть даже не противоречивыми. Если ваш кишечник испортился, одним из решений может быть добавление волокон, которых вам не хватает. Другое решение может состоять в том, чтобы удалить все волокна и начать с нуля.

7. «Волокно уменьшает поглощение питательных веществ»

Долгое время консенсус заключался в том, что волокно имеет тенденцию связываться в кишечнике с минералами и, таким образом. уменьшает их поглощение. В наши дни исследователи понимают, что многие из этих минералов, связанных с волокнами, становятся доступными после ферментации в толстой кишке.

Другое подозрение заключается в том, что пищевая клетчатка часто поставляется с фитиновой кислотой, которая связывает минералы и предотвращает их всасывание. Возьмем пшеничные отруби. Они часто считаются «пшеничным волокном» и раскритикованы за их склонность связывать минералы, но пшеничные отруби – это не только волокно. Это также важный источник связанной с минералами фитиновой кислоты.

Пребиотики увеличивают абсорбцию магния, гемового железа  и кальция. Это имеет смысл. Даже если пребиотики  связывают минералы, они выделяют их, как только  достигают толстой кишки,  для ферментации кишечными бактериями.

Однако волокно может снизить поглощение растительных полифенолов.

8. «Клетчатка не нужна никому»

На первый взгляд это кажется разумным. Пищеварительная система человека не может переварить волокна. Большая часть волокон, которые мы съедаем, выходит из нас как ненужные отходы. Некоторые классы клетчатки могут улучшить здоровье нашего кишечника, но никто не погиб из-за нехватки клетчатки в своем рационе.

Некоторые утверждают, что стерильная кишка идеальна, если у вас правильная диета, а использование огромных орд кишечных бактерий – просто адаптивная мера, необходимая при нестандартной диете, полной грубой пищи. Проблема в том, что большинство людей на протяжении всей истории и предыстории съедали эту грубую пищу, использовали эти кишечные бактерии, использовали метаболиты, которые создают эти бактерии. Я считаю, что следует долго и хорошо подумать, прежде чем считать волокна несущественными для здоровья человека.

Если бы это было так, то почему грудное молоко, единственная пища, специально предназначенная для потребления человеком, содержит массу неусвояемых олигосахаридов, которые питают растущий кишечный биом? Даже если окажется, что кормление кишечного биома является исключительно важным только в младенчестве, все же есть популяция людей, которые действительно нуждаются в клетчатке.

Вот к чему я пришел. Волокно является неотъемлемой частью многих продуктов растительного происхождения (и даже цельных продуктов животного происхождения, если окажется, что наши кишечные бактерии могут использовать «животные волокна» , как другие плотоядные хищники). Изначально-дружественные растения, те, что наши предки выращивали для еды: фрукты, овощи, корни и клубни, как правило, содержат много растворимой клетчатки и мало нерастворимой клетчатки. В  наши дни получить огромные дозы нерастворимой клетчатки можно только из добавок или при употреблении злаков. Я не предлагаю есть зерна или добавки с нерастворимыми волокнами. Я предлагаю есть фрукты, овощи, корни и клубни (но регулировать потребление углеводов).

Что касается проблемы с диетой карнивор, я допускаю возможность, что правильно сконструированная плотоядная диета (которая может, как мы помним, включает хрящевые животные волокна) устраняет потребность в растительных волокнах, пребиотических и прочих. Хотя я не так уверен в этом, чтобы пробовать на себе.

Считаю ли я, что все должны получать добавки с пребиотическими волокнами? Нет. Я добавляю инулин в свой порошок, в основном – для улучшения ощущения во рту, а также для подкармливания полезных микробов и увеличения производства бутиратов. Я добавляю пребиотическое волокно из маниоки к моим коллагеновым батончикам  также для улучшения текстуры и кормления кишечных бактерий. И я иногда использую сырой картофельный крахмал из-за его содержащегося в нем резистентного крахмала, часто просто смешиваю его с шипучей водой и выпиваю. Но по большей части волокно, которое я ем, просто поступает как побочный продукт с другой едой. Ягоды, некрахмальные овощи, дзикама, чеснок, лук, зеленые бананы, орехи – все это продукты, богатые клетчаткой, особенно пребиотической клетчаткой, и я ем много их, оставаясь на низкокалорийной диете и часто на кето.

Как видите, история волокон не проста. В целом. Следует учитывать много переменных. Если вы смущены и сомневаетесь, что думать про клетчатку, вы на правильном пути.

Что вы думаете, ребята? Вам клетчатка помогла или навредила? Я бы хотел услышать ответ каждого.

Берегите себя и будьте здоровы.

========

Влияние кишечной микробиоты на диабет второго типа

Источник  

The Journal of Nutritional Biochemistry

Volume 63, January 2019, Pages 101-108

Кишечная микробиота и диабет типа 2: где мы сейчас находимся и куда двигаться?

Шапна Шарма,  Прабханшу Трипатхи  

(Перевод Зои Дымент)

Содержание

Ключевые слова

1. Введение

2. Диабет и современные подходы к его регулированию

3. Микробиота кишечника и ее функции

4. Микробиота кишечника и углеводный обмен

5. Роль диеты в формировании кишечной флоры

6. Пробиотики и сахарный диабет

7. Целостность кишечника и метаболическое состояние

8. Кишечная микробиота и антибиотики

9. Перспективы и проблемы

Выражение признательности и декларации

Конфликт интересов

Ссылки

Абстракт

Сахарный диабет типа 2 (СД2)  является широко распространенным метаболическим расстройством, для которого характерен дисбаланс глюкозы в крови, измененный липидный профиль и высокое кровяное давление. Генетические компоненты, привычка потреблять жирную и калорийную пищу и сидячий образ жизни – три основных фактора, которые составляют риск СД2. тремя основными факторами, которые способствуют высокому риску СД2. В нескольких исследованиях сообщалось о дисбиозе кишечного микробиома как факторе быстрого развития резистентности к инсулину при СД2, на долю которого во всем мире приходится около 90% всех случаев диабета. Дисбиоз микробиома кишечника может изменять кишечные барьерные функции метаболические и сигнальные пути хозяина, которые при СД2 прямо или косвенно связаны с резистентностью к инсулину. Тысячи метаболитов, полученных из микробов, взаимодействуют с эпителиальными, печеночными и сердечными рецепторами клеток и модулируют физиологию хозяина. Ксенобиотики, включая диетические компоненты, антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты сильно влияют на микробную композицию кишечника и могут способствовать дисбактериозу. Любое изменение микробиоты кишечника при диабете и ожирении может сдвинуть метаболизм хозяина к увеличению потребленной энергии. Однако точные механизмы динамики кишечной микробиоты и их влияние на метаболизм хозяина на молекулярном уровне еще предстоит расшифровать. Мы рассмотрели опубликованную литературу для лучшего понимания динамики микробиоты кишечника, факторов, которые потенциально индуцируют дисбиоз микробиома кишечника и их связь с прогрессированием СД2. Особый акцент был сделан также на понимании нарушений микробиома кишечника вызывающих  нарушение кишечных барьеров и/или тесной связи этого с резистентностью к инсулину.

Ключевые слова

Кишечная микробиота, дисбиоз, СД2, SCFAs (короткоцепочечные жирные кислоты), плотные контакты, проницаемость кишечника, кишечная целостность

1. Введение

Метаболические расстройства представляют собой группу расстройств здоровья, которые включают сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и другие подобные расстройства, которые диагностируются путем мониторинга определенных биохимических, клинических и метаболических факторов. Метаболические расстройства также могут определяться сочетанием ожирения с гипертонией; гипергликемией натощак, повышенными триглицеридами и повышенным холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также снижением в плазме холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме [1].

Постоянное увеличение распространенности ожирения (ИМТ≥30 кг/м²) и связанных с ним заболеваний обмена веществ является большой проблемой в развитых странах [2]. Согласно недавнему докладу, к 2020 году около 42% взрослого населения США будут страдать ожирением [3]. Распространенность ожирения и связанных с ним заболеваний обмена веществ также является основным бременем общественного здравоохранения в развивающихся странах [4]. Ожирение приводит к различным неинфекционным заболеваниям, угрожающим жизни, включая ССЗ и СД2, которые являются основными факторами, способствующими преждевременной смерти во всем мире [5]. В развивающихся странах только СД2 способствует примерно  80% преждевременной смертности из-за метаболических нарушений [6]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует, что к 2030 году СД2 может стать одной из десяти ведущих причин смерти во всем мире [7]. В глобальном масштабе 347 миллионов человек страдают от диабета, а в более чем 36 миллионах случаев синдром не диагностируется [8], [9]. За последние 3-4 десятилетия из-за изменений в образе жизни, в диете, из-за меньшей физической активности и воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, распространенность диабета резко возросла [10].

Индия, вторая по численности населения страна в мире, с огромным бременем недоедания и низкого качества жизни, также сталкивается с ожирением и другими проблемами со здоровьем [11]. Размер индийского населения и быстрорастущая экономика могут стать разумной платформой для изучения влияния ожирения на метаболические заболевания, в том числе на  сердечно-сосудистые заболевания и диабет [12], [13]. В прошлом традиционная индийская культура и диетические привычки ограничивали влияние западного / современного образа жизни, ограничивали случаи метаболических заболеваний, таких, как ожирение и диабет, которые считаются связанными с таким образом жизни [14]. Однако изменения в социально-экономическом статусе городской жизни в Индии стали ведущей причиной заболеваний, связанных с образом жизни [15]. Такие изменения в образе жизни включают изменения в диетических привычках, сидячий образ жизни и неправильные лекарства. Раньше ожирение и связанные с ним метаболические заболевания коррелировали с наследственностью, образом жизни и определенными факторами окружающей среды.

Эукариоты, бактерии и археи, обитающие в кишечнике, все вместе известны как микробиота кишечника. Включение среды кишечника и генома микробов образует микробиом кишечника, в нем кишечные бактерии являются основным компонентом. В нескольких исследованиях было установлено, что изменения в количестве и разнообразии микробиоты кишечника имеют большое значение для прогрессирования многих метаболических нарушений [16], [17]. Микробиота кишечника человека обеспечивает защиту хозяина от болезнетворных микроорганизмов, конкурируя за пространство и питание или путем очистки и улучшения иммунной системы. Они также играют решающую роль в поддержании целостности кишечника / гомеостаза эпителиальной оболочки кишечника и метаболизма ксенобиотиков, включая препараты [18], [19], [20], [21]. Дополнительная  терапия пробиотическими видами (живыми, полезными комменсальными бактериями), такими как Lactobacillus и Bifidobacterium, используется в течение длительного времени [22], [23]. В дополнение к пробиотикам, резистентные волокна, которые способствуют росту полезных бактерий, потребляются как функциональные продукты или «пребиотики» [24].

В отличие от полезного компонента микробиоты кишечника, дисбаланс или дисбактериоз могут вызывать многочисленные заболевания или могут ухудшить тяжесть таких заболеваний, как язвенный колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника и колоректальный рак [25], [26], [27], [28], [29]. Дисбиоз также связан с несовместимостью с некоторыми продуктами и метаболическими заболеваниями, такими, как пищевая аллергия, ожирение и диабет и безалкогольный стеатогепатит [30], [31], [32], [33]. Недавнее исследование показало связь между микробиотным профилем кишечника у детей и их статусом питания путем кластеризации потенциально патогенных микробов в отдельный центр в кишечнике истощенном кишечнике [34].

Для диагностических и терапевтических целей, из-за сложной связи между микробиотой кишечника и здоровьем, необходимо всестороннее изучение видового разнообразия и их функционального механизма (механизмов). В недавнем исследовании было показано, что некоторые виды бактерий могут значительно улучшить симптомные показатели в моделях диабета типа 2 на мышах путем изменения нескольких метаболических дисфункций, в том числе снизить  массу жира, метаболическую эндотоксемию, воспаление тканей, секрецию инсулина и повысить чувствительность к нему [35]. В этом обзоре мы обобщаем роль и механизмы микробиоты кишечника при ожирении и связанные с этим нарушения обмена веществ и перспективы.

2. Диабет и современные подходы к его регулированию

В последние годы большое внимание уделяется управлению диабетом с подбором лекарств  на основе симптомов,  против гипергликемии или резистентности к инсулину (таких как метформин, ситаглиптин и пиоглитазон) и лекарств от осложнений, связанных с диабетом, например, от  воспаления жировой ткани. Метформин, приносящий пользу в борьбе с гипергликемией, не вызывает побочных эффектов, например, гипогликемии, увеличения веса или сердечно-сосудистых осложнений, и является первым выбором для клиницистов при лечении пациентов с СД2 [36]. Этот препарат часто назначают в качестве сенсибилизатора инсулина для контроля резистентности к инсулину и снижения уровня инсулина в плазме натощак. Метформин в основном работает путем блокирования комплексов дыхательной цепи, опосредуемых митохондриями, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени [37]. Было обнаружено, что прерывистое лечение случаев СД2  метформином увеличивало образование желчных кислот и их конъюгатов и уменьшало  уровень глюкагоноподобного белока-1 (GLP-1) [38]. Метформин способствует метаболизму и микробиоте кишечника.

Многие исследования приходят к выводу, что метформин индуцирует секрецию GLP-1 и подавление в сыворотке желчных кислот и хорошо коррелирует с изменениями отношения Bacteroidetes/Firmicutes [39], [40]. В некоторых исследованиях сообщаются очень интересные факты о метформине, такие, как его способность индуцировать экспрессию муцина, подобно Akkermansia muciniphila [40]. Как Akkermansia, так и введение метформина мышам, получающим диету с высоким содержанием жиров, уменьшали экспрессию IL-1β и IL-6 в жировой ткани. Эти отчеты свидетельствуют о сходстве Akkermansia и метформина в улучшении метаболического профиля за счет снижении воспаление тканей при диетическом ожирении [40]. По-видимому, бактериальная популяция регулирует метаболизм при гипергликемических состояниях, как и действие метформина.

3. Микробиота кишечника и его функции

Целевые исследования метагеномики показали, что приблизительно 90% бактериальных видов, присутствующих в кишечнике взрослых, относятся к типу Bacteroidetes (грамотрицательным) и  Firmicites (грамположительным) [41], [42]. В зависимости от анатомии, абиотической среды и разнообразных функций различных частей кишечника микробная композиция может сильно отличаться. У здорового взрослого человека в кишечнике одновременно присутствует 500-1000 видов бактерий и 1012-1014 колониеобразующих единиц (КОЕ), масса их 1–2 кг [43]. Толстая кишка содержит приблизительно 109-1012 КОЕ/мл, в тощей кишке 101-103 КОЕ/мл и 104-108 КОЕ/мл в подвздошной кишке [44].

Передача микробиоты происходит в утробе или во время родов и достигает стабильности в возрасте около 2 лет. В дополнение к генетике хозяина и факторам окружающей среды раннее воздействие микробов во время родов играет важную роль в регулировании состава кишечной микробиоты. Воздействие

(а) вагинального микробиома при нормальных родах;
(б) микробиоты кожи во время кесарева сечения;

(в) исключительно грудного вскармливания или искусственного вскармливания;

(г) антибиотиков
в неонатальном и раннем детстве также играет важную роль в формировании стабильного кишечного микробиома. Микробиота кишечника как прямо, так и косвенно облегчает различные жизненно важные функции человеческого организма, включая переваривание сложных диетических продуктов, сбор энергии из неусвояемых углеводов, синтез витаминов и развитие иммунных клеток. Различные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), вырабатываемые кишечной микробиотой из резистентного  крахмала, модулируют различные сигнальные пути, связанные с поддержанием здоровья человека [45].

4. Кишечная микробиота и углеводный метаболизм

Обычная диета здорового человека содержит большую долю углеводов, в том числе моносахариды, дисахариды, а также сложные полисахариды. Обычные сахара, такие как тростниковый сахар и фруктовые сахара, легко усваиваются в кишечнике, тогда как дисахариды, такие как сахароза, лактоза и мальтоза, и сложные полисахариды, такие как крахмал, пектин и гемицеллюлоза, до поглощения в кишечнике должны быть разделены на простые моносахариды. Полисахариды не перевариваются в верхней части желудочно-кишечного тракта, но они превращаются в моносахариды в подвздошной кишке с помощью бактериальных ферментов, таких как гликозидазы [46]. После приема богатой углеводами пищи концентрация глюкозы в крови, как ожидается, повысится, но она строго регулируется и сохраняется на гомеостатическом уровне двумя гормонами, инсулином  и глюкагоном. Верхняя часть пищеварительного тракта участвует в переваривании углеводов и их абсорбции в кровотоке через различные специализированные белки, известные как переносчики глюкозы (GLUTs), которые расположены на эпителиальных клетках [18]. Кратко описать абсорбцию глюкозы в здоровых условиях можно так: белки GLUT переносят глюкозу в β-клетки островков Лангерганса в поджелудочной железе. Окисление панкреатической глюкозы стимулирует секрецию инсулина за счет механизма мембранной деполяризации и закрытием калиевых каналов, что приводит к зависящему от напряжения притоку кальция и экзоцитозу инсулина [21].

Во многих исследованиях показана важная роль кишечной среды в патогенезе иммунологических расстройств посредством множества механизмов. Роль среды кишечника и лимфоидной ткани, связанной с кишечником, в СД2 также определена [47]. Помимо СД2, роль микробиома кишечника также связана с диабетом 1-го типа (СД1). Снижение микробного разнообразия кишечника нарушает целостность связи клеток. Этот дефект вызывает протекающий кишечник с повышенной проницаемостью, которая приводит к воспалению кишечника и уменьшению или нарушению иммунного ответа со стороны  слизистой оболочки кишечника. Все эти факторы влияют на опосредованный Т-клетками аутоиммунитет и связанные с ним аутоиммунные расстройства, включая СД1 [48]. Слизистая поверхность кишечной оболочки больше, чем у любого органа в организме человека, а связанные с ней лимфатические ткани являются наиболее обширными иммунологическими органами. Кишечник, наиболее подверженный воздействию различных микробных компонентов и чужеродных антигенов, таких как пища, играет очень важную роль при иммунном обучении на оси хозяин-среда [49].

СД1 является следствием множества факторов, включая генетический состав человека, а также экзогенные аспекты окружающей среды и связанные с хозяином. Следовательно, микробиом кишечника и его воздействие на иммунную систему слизистой оболочки играют важную роль в прогрессировании тяжелых клинических заболеваний, таких как СД1 [47]. Примерно у 50% пациентов с СД1 человеческий лейкоцитный антиген типа DR4-DQ8 служит индикатором целиакии [50], [51]. Говорят, что снижение барьерной функции кишечника и оральной толерантности к связанному с иммунитетом низкому воспалению у этих пациентов приводят к диабету. При СД1 существует абсолютная недостаточность инсулина из-за опосредованного T-клетками разрушения β-клеток поджелудочной железы [52]. Напротив, СД2 – это хроническая метаболическая аномалия с гипергликемией натощак, невосприимчивостью к инсулину и недостаточностью инсулина из-за снижения секреции инсулина из β-клеток в невосприимчивой к инсулину среде [53]. Инсулинорезистентность, или невосприимчивость, – это неспособность клеток ощущать нормальный уровень инсулина, особенно в тканях печени и мышц. Другими возможными важными механизмами, участвующими в СД2, является дефицит инкретина или нечувствительность, повышенный катаболизм липидов, повышенное наличие глюкагона в крови, повышенное удержание почками соли и воды и другие нарушения метаболизма [33], [52]. Исследования, проведенные на стерильных мышах, которым давали с пищей много жира, обычных мышах и мышах на стандартной диете, показали, что метаболические и иммунологические профили в основном зависят от микробного разнообразия и состава, независимо от типа рациона [54]. Мыши из одного и того же генотипа и на аналогичной диете могут иметь разные типы метаболизма глюкозы (гипергликемический или гипогликемический) в зависимости от профиля микробиома кишечника [55]. Эти данные подтверждают взаимосвязь между микробиомом кишечника и метаболической функциональностью [55].

5. Роль диеты в формировании кишечной флоры

Хорошо известно, что микробиом кишечника играет важную роль в переваривании пищевых компонентов и их поглощении. Кроме того, он также регулирует экспрессию определенных генов у хозяина. В предыдущем разделе мы обсудили, что изменение в диетическом образце может влиять на микробный состав кишечника и разнообразие, приводящее к сдвигу соотношения Firmicutes и Bacteroidetes. Увеличение популяции Bacteroidetes приводит к увеличению выработки энергии. Имеются сообщения, свидетельствующие о сокращении числа бифидобактерий в кишечнике мышей находящихся на диете с высоким содержанием жиров, что увеличивает эндотоксемию. Эта усиленная эндотоксемия может быть аннулирована с помощью пребиотических добавок, которые восстанавливают уровень бифидобактерий в кишечнике мышей [56], [57]. Имеются свидетельства, подтверждающие, что бактероиды более распространены в кишечнике людей, потребляющих диету, богатую животными продуктами, тогда как Prevotella доминирует у людей, потребляющих диеты, богатые растительными продуктами (рис. 2).

Кроме того, бактерии кишечника продуцируют определенные метаболиты, такие как SCFA, которые защищают хозяина от патогенных бактерий и играют другие важные полезные роли. У лиц, потребляющих преимущественно растительные продукты, кишечная микробиота вырабатывает больше SCFA, ферментов, участвующих в анаболизме, и увеличивает синтез амилазы, глутамата и рибофлавина (рис. 2) [58], [59]. С другой стороны, потребление продуктов, полученных из животной пищи, приводит к адаптации микробиальной функции кишечника к увеличению катаболических процессов, таких как деградация гликанов и аминокислот [60] (См. Рис. 1).

Рисунок 1. Взаимодействие между диетой и микробиомом кишечника. Регуляторная роль диеты и микробиоты у здоровых (слева) и при диабете (справа) имеет разные механизмы. Популяция бактерий в кишечнике при СД1 модулирует проницаемость кишечника и механизмы сигнализации, тем самым инициируя аутоиммунный ответ. При СД2 дисбактериоз, вызванный гидролизом углеводов, вызывает низкосортное воспаление низкой степени и снижение чувствительности к инсулину.

Рисунок 2. Блок-схемы, представляющие эффект диеты на бактериальную популяцию в кишечнике человека. Блок-схема на левой панели (синий цвет) показывает события при богатой клетчаткой диете, а правая панель (красный цвет) – при богатой жиром и белком диете.

Роль микробиоты, выполняющей мультигенные функции при переваривании неудобоваримых диетических компонентов, например, превращение сложных полисахаридов в простые сахара, может рассматриваться как один из полезных механизмов  хозяина для извлечения большей энергии из рациона [42]. Разрушение этих полисахаридов приводит к получению SCFA, то есть бутирата, пропионата и ацетата, наряду с некоторыми газами, такими как водород, которые дополнительно участвуют в ферментации в толстой кишке и увеличении сбора энергии [61]. Энергия, вызванная перевариванием таких неусвояемых полисахаридов, вносит незначительный вклад в общую энергию, требуемую хозяином, по сравнению с более простыми и усваиваемыми углеводами. Такое небольшое количество энергии, полученной из сложных полисахаридов, может быть не выгодно хозяину напрямую, но может играть косвенную роль в выживании комменсальных бактерий [46], ожирении и связанных с ним метаболических аномалиях. Предполагается, что у бутиратов есть способность уменьшать потребление калорий, вызывая насыщение, которое работает через сдвиги в GLP-1 и выработку желудочного ингибирующего пептида-1 [45]. Бутираты также участвуют в укреплении целостности кишечника, предоставляя энергию энтероцитам для регулирования их выживания и пролиферации.

Низкосортное воспаление является одним из наиболее важных патофизиологических факторов, приводящих к прогрессированию СД2, с гипергликемией и резистентностью к инсулину [62]. Уменьшение микробного разнообразия кишечника приводит к увеличению патогенных бактерий, воспалению кишечника и прогрессированию диабетического состояния. Воспалительные реакции кишечника включают в себя механизм врожденного иммунного ответа, использующего TLR (толл-подобные рецепторы и  выработку цитокинов, а также увеличение эндотоксемии [63]. Эти врожденные иммунные реакции или высвобождение в кишечной среде токсичных соединений, таких как H₂S, могут способствовать проницаемости кишечника и увеличению доступа микробных компонентов через просвете в организм хозяина, что приводит к системному воспалению. В модели на мышах было продемонстрировано, что диета с высоким содержанием жиров индуцирует ожирение, перемещение кишечных грамотрицательных бактерий в систему кровообращения, жировые ткани и вызывает эндотоксемию. Примечательно, что такие эффекты были аннулированы при использовании специфических пребиотиков и пробиотиков [63].

6. Пробиотики и сахарный диабет

Существует огромное количество литературы о роли пробиотиков в здоровье человека. Известна роль конкретных бактерий в модулировании уровней глюкозы в крови при сахарном диабете [64]. Предлагается несколько других концепций для объяснения роли пробиотиков при диабете. Некоторые классы пробиотических бактерий могут обеспечить иммуномодулирующие эффекты для противодействия хроническому воспалению, вызванному сдвигом в микробиоме кишечника [65], [66], [67]. Роль низкосортного хронического воспаления в прогрессировании СД2 хорошо  документирована [62]. Пробиотические штаммы могут также усиливать у мышей с диабетом продукцию IL-10, очень важного регуляторного  и противовоспалительного цитокина. Сообщается, что увеличение количества IL-10 снижает уровень провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ и IL-2/IL-1β, что приводит к предотвращению низкосортного воспаления и наступления диабета [63], [67]. В недавнем исследовании было установлено, что использование Lactobacillus reuteri GMNL-263 у крыс, получающих пищу с большим количеством фруктозы, снижает маркеры СД2, такие как сывороточная глюкоза, гликированный гемоглобин и С-пептид [64]. В том же исследовании также сообщалось о снижении уровня воспалительных цитокинов Il-6 и TNF-α в жировой ткани, наряду со снижением  регуляции GLUT 4 и PPAR-γ. Регулярное потребление пробиотического йогурта может уменьшить воспалительные маркеры у беременных женщин: снизить уровень  высокочувствительного С-реактивного белка, что также связано с СД2 [68], [69]. В дополнение к этим эффектам некоторые из пробиотических штаммов способны снижать окислительный стресс в ткани поджелудочной железы, тем самым сводя к минимуму хроническое воспаление и апоптоз клеток поджелудочной железы [70].

Существуют пробиотические штаммы, которые, как было установлено, снижают уровень  в сыворотке холестерина ЛПНП и общего холестерина путем модуляции липидного обмена, что можно рассматривать как фактор снижения риска СД2 [71]. В модели на мышах ожирения и СД2 пероральное введение Lactobacillus casei Широта усиливало экспрессию в плазме липополисахарид-связывающего белка и уменьшало эндотоксемию [72]. Было показано, что Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420 способны ограничить перемещение бактерий в ткани из кишечника и уменьшить метаболическую бактериемию на ранних стадиях СД2 [73]. В недавно опубликованном исследовании было установлено, что введение L. casei Zhang при вызванной высоким потреблением фруктозы гиперинсулинемии уменьшает нарушенную толерантность к глюкозе [74].

7. Кишечная целостность и метаболические состояния

Потенциальный механизм, связывающий диету с высоким содержанием жиров и ЛПС, увеличивал проницаемость кишечника, позволяя ЛПС проникать в кровь через систему портальную систему. Кишечная проницаемость у людей с СД2 значительно возрастает по сравнению с соответствующими контрольными субъектами [75]. Исследования на животных моделях показали, что увеличение проницаемости кишечника приводит к прогрессированию ожирения и резистентности к инсулину [76], [77]. Тем не менее, потребление пребиотиков может обогащать кишечную микробиоту, уменьшать проницаемость кишечника, подавлять воспаление, снижая уровень эндотоксемии, а также улучшать толерантность к глюкозе [77]. У мышей, потребляющих много жиров, происходило сокращение белков контактов, таких как zonula occluden-1 (ZO-1) и окклюдин, ответственных за целостность эпителия оболочки кишечника и увеличение проницаемости кишечника. Считается, что диетические жирные кислоты активируют сигнальные пути плацебообразного рецептора 2 (TLR-2) и плацебообразного рецептора 4 (TLR-4). TLR-4 является частью комплекса, который опосредует транслокацию ЛПС в кишечные капилляры [78], и ее активность необходима для индуцирования резистентности к инсулину у мышей [79], [80]. Измененная проницаемость кишечника и уровни ЛПС в плазме влекут изменения в распределении ZO-1 и окклюдина, а также изменения в системе эндоканнабиноидов (eCB).

Кишечные микробы действуют избирательно для модуляции в  толстой кишке экспрессии каннабиноидного рецептора 1 (CB1), который сильно влияет на проницаемость кишечника посредством воздействия на ZO-1 и окклюдин [81]. Было также отмечено, что у мышей с ожирением изменения микробиоты кишечника после пребиотического приёма привели к снижению проницаемости кишечника. Кишечная микробиота, подверженная воздействию нескольких антибиотиков, способна индуцировать метаболическую эндотоксемию у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, что также связано с повышенной проницаемостью кишечника, нерегулируемыми провоспалительными цитокинами и нарушенным метаболическим профилем при диабете и ожирении (рис.3).

Рисунок 3. Схематический вид кишечной микробиоты в здоровом и больном организме (воспаление, индуцированное диетическим антигеном, и резистентность к инсулину). Кишечная микробиота изменяется с изменением диеты, что приводит к увеличению проницаемости кишечника в эпителиальных слоях из-за понижающей регуляции экспрессии соединительных белков. Это действие увеличивает системный уровень ЛПС, а метаболическая эндотоксемия приводит к резистентности к инсулину.

Регуляция системы eCB также была связана с воспалением и диабетом [82], [83]. Модуляция кишечной микробиоты влияет на кишечную экспрессию eCB, что может способствовать контролю кишечной проницаемости и влиять на уровень ЛПС в плазме через рецептор CB1 [81].

Изменения в микробиоте кишечника из-за пребиотического питания снижают у мышей с ожирением проницаемость кишечника. Исследования продемонстрировали регуляцию проницаемости кишечника благодаря локализации белков плотных контактов посредством системы eCB. Cani et al. [62] исследовали роль рецептора CB1 у мышей с ожирением путем ингибирования этого рецептора и обнаружили увеличенную локализацию и распределение окклюдина и белков ZO-1. Было обнаружено, что толерантность к глюкозе в модели на крысах улучшается во время активации каннабиноидного рецептора CB2 и блокирования рецептора CB1, который действует как агонист рецептора CB2 [84]. Добавка Lactobacillus положительно коррелировала с экспрессией рецептора CB2, тогда как ассоциация с Clostridium spp. была отрицательной [85]. У грызунов несколько пробиотиков показали регуляцию кишечной микробиоты через уровни экспрессии рецептора CB2 [86].

8. Микробиом кишечника и антибиотики

Использование антибиотиков ограничивает не только активность патогенных бактерий, но и микробную популяцию комменсалов, живущую в кишечнике. В нескольких сообщениях показано, что изменение популяции микроорганизмов в кишечнике из-за использования антибиотиков может быть связано с прогрессированием сахарного диабета [52]. Лечение антибиотиками может модулировать уровень жировой массы и SCFAs [87]. Список важных антибиотиков и их влияние на микробиоом кишечника приведены в таблице 1.

Таблица 1. Изменения в микробиоме кишечника из-за использования клинически важных антибиотиков

Antibiotic	Bacterial population shift	Reference
Ampicillin	Enterobacter spp.↑	[91]
Amoxicillin	Enterobacter spp.↓	[92]
Cefotaxime	Anaerobes↑, Enterobacteria ↓	[93]
Chloramphenicol	NA	NA
Ciprofloxacin	Enterobacteria↓, SCFA producers↓	[94], [95]
Clarithromycin plus metronidazole	Actinobacteria↓	[96]
Clindamycin	Enterococci ↓↑, Streptococci ↓↑, and anaerobic bacteria ↓↑, Bacteroidesspp.↓; SCFAs↓	[95], [97], [98]
Erythromycin	Streptococci↓, Enterococci↓, Enterobacteria↓ Staphylococci↑, Anaerobes↑	[99]
Gentamicin	Enterobacter spp.↓	[91]
Meropenem	Enterobacteria↓, streptococci↓, Clostridia↓, Bacteroides spp.↓, Gram-vecocci↓	[100]
Streptomycin	Ruminococcaceae↓, Bacteroidaceae↑	[101]
Ticarcillin	Enterococci ↓	[102]
Tigecycline	Enterococci ↓, E. coli ↓, Lactobacilli ↓, Bifidobacteria ↓, Enterobacteria ↑Yeasts ↑, Bacteroidetes ↑, Proteobacteria ↑	[103]

Младенцы с диабетом имеют меньшее разнообразие микробиома кишечника из-за чрезмерного приема антибиотиков. Это изменение  рассматривалось как преддиабетический микробный признак. При этом наблюдалось снижение Bifidobacteria spp. и увеличение Bacteroides spp, по сравнению с генетически восприимчивыми младенцами без диабета [88].

Изменение кишечного микробиома при использовании антибиотика обеспечивает защиту от вызванного вирусом СД1 [89]. Предполагается, что сегментированная нитевидная бактериальная группа создает защиту, индуцируя в тонком кишечнике пролиферацию популяций защитных Т-хелперных типа 17 (Th17) [89]. Однако понимание взаимосвязи между микробиомом кишечника и СД1 очень ограничено. Хотя многие сообщения указывают на преимущества антибиотиков при лечении СД1, нет информации о физиологии кишечника, дырявом кишечнике, транслокации ЛПС, эндотоксемии и воспалении как у пациентов с СД1, так и на животных моделях [90].

9. Перспективы и проблемы

Увеличение распространенности ожирения и связанных с этим нарушений обмена веществ, таких как диабет, атеросклероз и безалкогольное жировое заболевание печени, стало серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Изменение диетических привычек, сидячий образ жизни и повышенное рабочее давление, по-видимому, являются основными факторами развития и быстрого прогрессирования метаболических заболеваний. Недавние отчеты сообщают,  что кишечная микробиота играет важную роль в развитии и прогрессировании диабета. Снижение кишечной барьерной функции и увеличение проницаемости мембраны с дырявым кишечником благоприятствуют перемещению грамотрицательных бактерий в системному кровообращению и повышению уровня ЛПС, что, в свою очередь, приводит к метаболической эндотоксемии у лиц с ожирением и диабетом.

Низкосортное воспаление, вызванное эндотоксемией, ясно указывает на возможность инициирования кишечными микробными метаболитами метаболических нарушений и последующих расстройств, таких как СД2. Сдвиг в популяции кишечных бактерий влияет на получение эергии и метаболизм хозяина. Эти результаты показывают, что для лучшего управления клиническими осложнениями следует дополнительно исследовать специфические бактериальные молекулярные мишени, участвующие в регуляции диабета или связанных с ним заболеваний. В нескольких исследованиях было показано различие как в моделях на животных, так и у людей в распространенности популяции бактерий субъектов с диабетом и контрольных  субъектов. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для установления корреляции конкретных типов, классов, родов или видов кишечных бактерий с метаболическими фенотипами.

Микробиом кишечника может быть нарушен или модифицирован многочисленными факторами, действующими со стороны хозяина или окружающей среды, начиная с генотипа хозяина, диеты, стресса или лекарств. Даже изменения в циркадном ритме могут влиять на регуляцию кишечных микробов [104]. Таким образом, для объяснения таких сложных проблем взаимосвязи микробиома и болезней необходимы тщательно контролируемые исследования на людях и животных. Новые подходы, такие как метагеномика, транскриптомика и метаболомика, могут быть широко использованы для выяснения молекулярной основы метаболических взаимодействий между конкретными микробами и здоровыми или болезненными субъектами. Этот многодисциплинарный подход будет полезен для понимания функций микробных групп кишечной микробиоты как в контрольной группе, так и у пациентов с расстройствами, связанными с диабетом.

Выражение признательности и декларации

П. Т. получил грант Департамента по биотехнологии, правительство Индии (Стипендия Рамалингасвами) и Международного института науки о здоровье и технологии (Отдел биотехнологии, правительство Индии). С. С. получал аспирантскую стипендию (PDFW), присуждаемую  Комиссией университета по грантам (UGC, Индия). Оба автора сыграли значительную роль в написании содержания, создании структуры и обзоре рукописи. Авторы благодарят за рассмотрение рукописи доктора Прагьяна Ачарью (AIIMS, Нью-Дели), доктора Бхабатоша Даса (THSTI, Фаридабад) и д-ра Тандаваряна Рамамурти (THSTI, Фаридабад).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Ссылки

[1]

K.G. Alberti, P. Zimmet, J. ShawMetabolic syndrome — a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation

Diabet Med, 23 (2006), pp. 469-480

CrossRefView Record in Scopus

[2]

Eurosurveillance editorial tWHO launches the world health statistics 2012

Euro Surveill (2012), p. 17

[3]

E.A. Finkelstein, O.A. Khavjou, H. Thompson, J.G. Trogdon, L. Pan, B. Sherry, et al.Obesity and severe obesity forecasts through 2030

Am J Prev Med, 42 (2012), pp. 563-570

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[4]

T. Bhurosy, R. JeewonOverweight and obesity epidemic in developing countries: a problem with diet, physical activity, or socioeconomic status?

ScientificWorldJournal, 2014 (2014), Article 964236

[5]

D.R. Leitner, G. Fruhbeck, V. Yumuk, K. Schindler, D. Micic, E. Woodward, et al.Obesity and type 2 diabetes: two diseases with a need for combined treatment strategies — EASO can lead the way

Obes Facts, 10 (2017), pp. 483-492

CrossRefView Record in Scopus

[6]

L.B. Rawal, R.J. Tapp, E.D. Williams, C. Chan, S. Yasin, B. OldenburgPrevention of type 2 diabetes and its complications in developing countries: a review

Int J Behav Med, 19 (2012), pp. 121-133

CrossRefView Record in Scopus

[7]

T. Kelly, W. Yang, C.S. Chen, K. Reynolds, J. HeGlobal burden of obesity in 2005 and projections to 2030

Int J Obes (Lond), 32 (2008), pp. 1431-1437

CrossRefView Record in Scopus

[8]

G. Roglic, C. Varghese, T. ThamarangsiDiabetes in South-East Asia: burden, gaps, challenges and ways forward

WHO South East Asia J Public Health, 5 (2016), pp. 1-4

CrossRefView Record in Scopus

[9]

A.K. Agarwal, G. Ahirwar, P. Marskole, A.K. BhagwatA community based study to assess the validity of Indian diabetic risk score, among urban population of north Central India

Int J Community Med Public Health, 4 (6) (2016), pp. 2101-2106

View Record in Scopus

[10]

H. Okada, C. Kuhn, H. Feillet, J.F. BachThe 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update

Clin Exp Immunol, 160 (2010), pp. 1-9

CrossRefView Record in Scopus

[11]

C. GopalanThe changing nutrition scenario

Indian J Med Res, 138 (2013), pp. 392-397

View Record in Scopus

[12]

N.J. Morrish, S.L. Wang, L.K. Stevens, J.H. Fuller, H. KeenMortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes

Diabetologia, 44 (Suppl. 2) (2001), pp. S14-S21

CrossRefView Record in Scopus

[13]

M.E. Murphy, M. Byrne, R. Galvin, F. Boland, T. Fahey, S.M. SmithImproving risk factor management for patients with poorly controlled type 2 diabetes: a systematic review of healthcare interventions in primary care and community settings

BMJ Open, 7 (2017), Article e015135

[14]

S.R. Mehta, A.S. Kashyap, S. DasDiabetes mellitus in India: the modern scourge

Med J Armed Forces India, 65 (2009), pp. 50-54

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[15]

R. Unnikrishnan, R.M. Anjana, V. MohanDiabetes mellitus and its complications in India

Nat Rev Endocrinol, 12 (2016), pp. 357-370

CrossRefView Record in Scopus

[16]

C. Alam, E. Bittoun, D. Bhagwat, S. Valkonen, A. Saari, U. Jaakkola, et al.Effects of a germ-free environment on gut immune regulation and diabetes progression in non-obese diabetic (NOD) mice

Diabetologia, 54 (2011), pp. 1398-1406

CrossRefView Record in Scopus

[17]

W.T. Xu, Y.Z. Nie, Z. Yang, N.H. LuThe crosstalk between gut microbiota and obesity and related metabolic disorders

Future Microbiol, 11 (2016), pp. 825-836

CrossRefView Record in Scopus

[18]

M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier, D. Le Paslier, T. Yamada, D.R. Mende, et al.Enterotypes of the human gut microbiome

Nature, 473 (2011), pp. 174-180

CrossRefView Record in Scopus

[19]

R.J. Siezen, M. KleerebezemThe human gut microbiome: are we our enterotypes?

J Microbial Biotechnol, 4 (2011), pp. 550-553

CrossRefView Record in Scopus

[20]

G.D. Wu, J. Chen, C. Hoffmann, K. Bittinger, Y.Y. Chen, S.A. Keilbaugh, et al.Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes

Science, 334 (2011), pp. 105-108

CrossRefView Record in Scopus

[21]

J.H. Hehemann, G. Correc, T. Barbeyron, W. Helbert, M. Czjzek, G. MichelTransfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota

Nature, 464 (2010), pp. 908-912

CrossRefView Record in Scopus

[22]

C. Picard, J. Fioramonti, A. Francois, T. Robinson, F. Neant, C. MatuchanskyReview article: bifidobacteria as probiotic agents — physiological effects and clinical benefits

Aliment Pharmacol Ther, 22 (2005), pp. 495-512

CrossRefView Record in Scopus

[23]

S. Sharma, J. Chaturvedi, B.P. Chaudhari, R.L. Singh, P. KakkarProbiotic Enterococcus lactis IITRHR1 protects against acetaminophen-induced hepatotoxicity

Nutrition, 28 (2012), pp. 173-181

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[24]

S. Macfarlane, G.T. Macfarlane, J.H. CummingsReview article: prebiotics in the gastrointestinal tract

Aliment Pharmacol Ther, 24 (2006), pp. 701-714

CrossRefView Record in Scopus

[25]

S. Nell, S. Suerbaum, C. JosenhansThe impact of the microbiota on the pathogenesis of IBD: lessons from mouse infection models

Nat Rev Microbiol, 8 (2010), pp. 564-577

CrossRefView Record in Scopus

[26]

D.N. Frank, A.L. St Amand, R.A. Feldman, E.C. Boedeker, N. Harpaz, N.R. PaceMolecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases

Proc Natl Acad Sci U S A, 104 (2007), pp. 13780-13785

CrossRefView Record in Scopus

[27]

P.D. Scanlan, F. Shanahan, Y. Clune, J.K. Collins, G.C. O'Sullivan, M. O'Riordan, et al.Culture-independent analysis of the gut microbiota in colorectal cancer and polyposis

Environ Microbiol, 10 (2008), pp. 789-798

CrossRefView Record in Scopus

[28]

J.C. Arthur, E. Perez-Chanona, M. Muhlbauer, S. Tomkovich, J.M. Uronis, T.J. Fan, et al.Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota

Science, 338 (2012), pp. 120-123

CrossRefView Record in Scopus

[29]

K. Eaton, W. YangReproducibility Project: Cancer B. Registered report: intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota

Elife, 4 (2015)

[30]

M. Kuitunen, K. Kukkonen, K. Juntunen-Backman, R. Korpela, T. Poussa, T. Tuure, et al.Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort

J Allergy Clin Immunol, 123 (2009), pp. 335-341

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[31]

R.M. McLoughlin, K.H. MillsInfluence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses that mediate allergy and asthma

J Allergy Clin Immunol, 127 (2011), pp. 1097-1107

[quiz 108-9]

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[32]

J. Henao-Mejia, E. Elinav, C. Jin, L. Hao, W.Z. Mehal, T. Strowig, et al.Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity

Nature, 482 (2012), pp. 179-185

CrossRefView Record in Scopus

[33]

G. Musso, R. Gambino, M. CassaderInteractions between gut microbiota and host metabolism predisposing to obesity and diabetes

Annu Rev Med, 62 (2011), pp. 361-380

CrossRefView Record in Scopus

[34]

T.S. Ghosh, S.S. Gupta, T. Bhattacharya, D. Yadav, A. Barik, A. Chowdhury, et al.Gut microbiomes of Indian children of varying nutritional status

PLoS One, 9 (2014), Article e95547

CrossRef

[35]

S. Upadhyaya, G. BanerjeeType 2 diabetes and gut microbiome: at the intersection of known and unknown

Gut Microbes, 6 (2015), pp. 85-92

CrossRefView Record in Scopus

[36]

W.T. Cefalu, J.B. Buse, S. Del Prato, P.D. Home, D. LeRoith, M.A. Nauck, et al.Beyond metformin: safety considerations in the decision-making process for selecting a second medication for type 2 diabetes management: reflections from a diabetes care editors' expert forum

Diabetes Care, 37 (2014), pp. 2647-2659

CrossRefView Record in Scopus

[37]

B. Viollet, B. Guigas, N. Sanz Garcia, J. Leclerc, M. Foretz, F. AndreelliCellular and molecular mechanisms of metformin: an overview

Clin Sci (Lond), 122 (2012), pp. 253-270

CrossRefView Record in Scopus

[38]

A. Napolitano, S. Miller, A.W. Nicholls, D. Baker, S. Van Horn, E. Thomas, et al.Novel gut-based pharmacology of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus

PLoS One, 9 (2014), Article e100778

CrossRef

[39]

H. Lee, G. KoEffect of metformin on metabolic improvement and gut microbiota

Appl Environ Microbiol, 80 (2014), pp. 5935-5943

CrossRef

[40]

K.Y. Hur, M.S. LeeNew mechanisms of metformin action: focusing on mitochondria and the gut

J Diabetes Investig, 6 (2015), pp. 600-609

CrossRefView Record in Scopus

[41]

Human Microbiome Project CA framework for human microbiome research

Nature, 486 (2012), pp. 215-221

[42]

C. Human Microbiome ProjectStructure, function and diversity of the healthy human microbiome

Nature, 486 (2012), pp. 207-214

[43]

J. Xu, A. Verbrugghe, M. Lourenco, G.P. Janssens, D.J. Liu, T. Van de Wiele, et al.Does canine inflammatory bowel disease influence gut microbial profile and host metabolism?

BMC Vet Res, 12 (2016), p. 114

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[44]

M. Blaut, T. ClavelMetabolic diversity of the intestinal microbiota: implications for health and disease

J Nutr, 137 (2007), p. 751S-5S

[45]

G. den Besten, K. van Eunen, A.K. Groen, K. Venema, D.J. Reijngoud, B.M. BakkerThe role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism

J Lipid Res, 54 (2013), pp. 2325-2340

CrossRefView Record in Scopus

[46]

H.J. Flint, K.P. Scott, S.H. Duncan, P. Louis, E. ForanoMicrobial degradation of complex carbohydrates in the gut

Gut Microbes, 3 (2012), pp. 289-306

CrossRef

[47]

K.L. Mason, G.B. Huffnagle, M.C. Noverr, J.Y. KaoOverview of gut immunology

Adv Exp Med Biol, 635 (2008), pp. 1-14

CrossRefView Record in Scopus

[48]

A. Paun, C. Yau, J.S. DanskaThe influence of the microbiome on type 1 diabetes

J Immunol, 198 (2017), pp. 590-595

CrossRefView Record in Scopus

[49]

A.L. Kau, P.P. Ahern, N.W. Griffin, A.L. Goodman, J.I. GordonHuman nutrition, the gut microbiome and the immune system

Nature, 474 (2011), pp. 327-336

CrossRefView Record in Scopus

[50]

M. Mojibian, H. Chakir, D.E. Lefebvre, J.A. Crookshank, B. Sonier, E. Keely, et al.Diabetes-specific HLA-DR-restricted proinflammatory T-cell response to wheat polypeptides in tissue transglutaminase antibody-negative patients with type 1 diabetes

Diabetes, 58 (2009), pp. 1789-1796

CrossRefView Record in Scopus

[51]

M. KnipDiet, gut, and type 1 diabetes: role of wheat-derived peptides?

Diabetes, 58 (2009), pp. 1723-1724

CrossRefView Record in Scopus

[52]

L. Wen, A. DuffyFactors influencing the gut microbiota, inflammation, and type 2 diabetes

J Nutr, 147 (2017), p. 1468S-75S

[53]

V.A. FonsecaDefining and characterizing the progression of type 2 diabetes

Diabetes Care, 32 (Suppl. 2) (2009), pp. S151-S156

CrossRefView Record in Scopus

[54]

R. Caesar, C.S. Reigstad, H.K. Backhed, C. Reinhardt, M. Ketonen, G.O. Lunden, et al.Gut-derived lipopolysaccharide augments adipose macrophage accumulation but is not essential for impaired glucose or insulin tolerance in mice

Gut, 61 (2012), pp. 1701-1707

CrossRefView Record in Scopus

[55]

F. Backhed, J.K. Manchester, C.F. Semenkovich, J.I. GordonMechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice

Proc Natl Acad Sci U S A, 104 (2007), pp. 979-984

CrossRefView Record in Scopus

[56]

A. Woting, N. Pfeiffer, L. Hanske, G. Loh, S. Klaus, M. BlautAlleviation of high fat diet-induced obesity by oligofructose in gnotobiotic mice is independent of presence of Bifidobacterium longum

Mol Nutr Food Res, 59 (2015), pp. 2267-2278

CrossRefView Record in Scopus

[57]

P.D. Cani, A.M. Neyrinck, F. Fava, C. Knauf, R.G. Burcelin, K.M. Tuohy, et al.Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia

Diabetologia, 50 (2007), pp. 2374-2383

CrossRefView Record in Scopus

[58]

C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola, M. Ramazzotti, J.B. Poullet, S. Massart, et al.Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa

Proc Natl Acad Sci U S A, 107 (2010), pp. 14691-14696

CrossRefView Record in Scopus

[59]

W. Fan, G. Huo, X. Li, L. Yang, C. DuanImpact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in infants during the six months of life

J Microbiol Biotechnol, 24 (2014), pp. 133-143

CrossRefView Record in Scopus

[60]

T. Yatsunenko, F.E. Rey, M.J. Manary, I. Trehan, M.G. Dominguez-Bello, M. Contreras, et al.Human gut microbiome viewed across age and geography

Nature, 486 (2012), pp. 222-227

CrossRefView Record in Scopus

[61]

J.K. Nicholson, E. Holmes, J. Kinross, R. Burcelin, G. Gibson, W. Jia, et al.Host-gut microbiota metabolic interactions

Science, 336 (2012), pp. 1262-1267

CrossRefView Record in Scopus

[62]

P.D. Cani, M. Osto, L. Geurts, A. EverardInvolvement of gut microbiota in the development of low-grade inflammation and type 2 diabetes associated with obesity

Gut Microbes, 3 (2012), pp. 279-288

CrossRef

[63]

Y. Sanz, R. Rastmanesh, C. AgostoniUnderstanding the role of gut microbes and probiotics in obesity: how far are we?

Pharmacol Res, 69 (2013), pp. 144-155

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[64]

F.C. Hsieh, C.L. Lee, C.Y. Chai, W.T. Chen, Y.C. Lu, C.S. WuOral administration of Lactobacillus reuteri GMNL-263 improves insulin resistance and ameliorates hepatic steatosis in high fructose-fed rats

Nutr Metab (Lond), 10 (2013), p. 35

CrossRef

[65]

F. Backhed, R.E. Ley, J.L. Sonnenburg, D.A. Peterson, J.I. GordonHost–bacterial mutualism in the human intestine

Science, 307 (2005), pp. 1915-1920

CrossRefView Record in Scopus

[66]

J. Amar, M. Serino, C. Lange, C. Chabo, J. Iacovoni, S. Mondot, et al.Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept

Diabetologia, 54 (2011), pp. 3055-3061

CrossRefView Record in Scopus

[67]

P.G. Cano, A. Santacruz, F.M. Trejo, Y. SanzBifidobacterium CECT 7765 improves metabolic and immunological alterations associated with obesity in high-fat diet-fed mice

Obesity (Silver Spring), 21 (2013), pp. 2310-2321

CrossRefView Record in Scopus

[68]

Z. Asemi, S. Jazayeri, M. Najafi, M. Samimi, V. Mofid, F. Shidfar, et al.Effects of daily consumption of probiotic yoghurt on inflammatory factors in pregnant women: a randomized controlled trial

Pak J Biol Sci, 14 (2011), pp. 476-482

View Record in Scopus

[69]

Z. Asemi, M. Samimi, Z. Tabassi, M. Naghibi Rad, A. Rahimi Foroushani, H. Khorammian, et al.Effect of daily consumption of probiotic yoghurt on insulin resistance in pregnant women: a randomized controlled trial

Eur J Clin Nutr, 67 (2013), pp. 71-74

CrossRefView Record in Scopus

[70]

H.S. Ejtahed, J. Mohtadi-Nia, A. Homayouni-Rad, M. Niafar, M. Asghari-Jafarabadi, V. MofidProbiotic yogurt improves antioxidant status in type 2 diabetic patients

Nutrition, 28 (2012), pp. 539-543

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[71]

L.G. Ooi, M.T. LiongCholesterol-lowering effects of probiotics and prebiotics: a review of in vivo and in vitro findings

Int J Mol Sci, 11 (2010), pp. 2499-2522

CrossRefView Record in Scopus

[72]

E. Naito, Y. Yoshida, K. Makino, Y. Kounoshi, S. Kunihiro, R. Takahashi, et al.Beneficial effect of oral administration of Lactobacillus casei strain Shirota on insulin resistance in diet-induced obesity mice

J Appl Microbiol, 110 (2011), pp. 650-657

CrossRefView Record in Scopus

[73]

J. Amar, C. Chabo, A. Waget, P. Klopp, C. Vachoux, L.G. Bermudez-Humaran, et al.Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: molecular mechanisms and probiotic treatment

EMBO Mol Med, 3 (2011), pp. 559-572

CrossRefView Record in Scopus

[74]

Y. Zhang, L. Wang, J. Zhang, Y. Li, Q. He, H. Li, et al.Probiotic Lactobacillus casei Zhang ameliorates high-fructose-induced impaired glucose tolerance in hyperinsulinemia rats

Eur J Nutr, 53 (2014), pp. 221-232

CrossRefView Record in Scopus

[75]

F. Horton, J. Wright, L. Smith, P.J. Hinton, M.D. RobertsonIncreased intestinal permeability to oral chromium (51 Cr) -EDTA in human type 2 diabetes

Diabet Med, 31 (2014), pp. 559-563

CrossRefView Record in Scopus

[76]

S. Ding, P.K. LundRole of intestinal inflammation as an early event in obesity and insulin resistance

Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 14 (2011), pp. 328-333

CrossRefView Record in Scopus

[77]

S. Xiao, N. Fei, X. Pang, J. Shen, L. Wang, B. Zhang, et al.A gut microbiota-targeted dietary intervention for amelioration of chronic inflammation underlying metabolic syndrome

FEMS Microbiol Ecol, 87 (2014), pp. 357-367

CrossRefView Record in Scopus

[78]

X. Zhang, Y. Zhao, J. Xu, Z. Xue, M. Zhang, X. Pang, et al.Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats

Sci Rep, 5 (2015), Article 14405

[79]

M. Saberi, N.B. Woods, C. de Luca, S. Schenk, J.C. Lu, G. Bandyopadhyay, et al.Hematopoietic cell-specific deletion of toll-like receptor 4 ameliorates hepatic and adipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice

Cell Metab, 10 (2009), pp. 419-429

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[80]

M. Poggi, D. Bastelica, P. Gual, M.A. Iglesias, T. Gremeaux, C. Knauf, et al.C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against the development of insulin resistance in white adipose tissue in response to a high-fat diet

Diabetologia, 50 (2007), pp. 1267-1276

CrossRefView Record in Scopus

[81]

G.G. Muccioli, D. Naslain, F. Backhed, C.S. Reigstad, D.M. Lambert, N.M. Delzenne, et al.The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis

Mol Syst Biol, 6 (2010), p. 392

[82]

T. Scherer, C. BuettnerThe dysregulation of the endocannabinoid system in diabesity-a tricky problem

J Mol Med (Berl), 87 (2009), pp. 663-668

CrossRefView Record in Scopus

[83]

P.D. Cani, L. Geurts, S. Matamoros, H. Plovier, T. DuparcGlucose metabolism: focus on gut microbiota, the endocannabinoid system and beyond

Diabetes Metab, 40 (2014), pp. 246-257

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[84]

F.J. Bermudez-Silva, I. Sanchez-Vera, J. Suarez, A. Serrano, E. Fuentes, P. Juan-Pico, et al.Role of cannabinoid CB2 receptors in glucose homeostasis in rats

Eur J Pharmacol, 565 (2007), pp. 207-211

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[85]

M. Aguilera, P. Vergara, V. MartinezStress and antibiotics alter luminal and wall-adhered microbiota and enhance the local expression of visceral sensory-related systems in mice

Neurogastroenterol Motil, 25 (2013), pp. e515-e529

CrossRefView Record in Scopus

[86]

C. Rousseaux, X. Thuru, A. Gelot, N. Barnich, C. Neut, L. Dubuquoy, et al.Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors

Nat Med, 13 (2007), pp. 35-37

CrossRefView Record in Scopus

[87]

I. Cho, S. Yamanishi, L. Cox, B.A. Methe, J. Zavadil, K. Li, et al.Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity

Nature, 488 (2012), pp. 621-626

CrossRefView Record in Scopus

[88]

A. Giongo, K.A. Gano, D.B. Crabb, N. Mukherjee, L.L. Novelo, G. Casella, et al.Toward defining the autoimmune microbiome for type 1 diabetes

ISME J, 5 (2011), pp. 82-91

CrossRefView Record in Scopus

[89]

M.A. Kriegel, E. Sefik, J.A. Hill, H.J. Wu, C. Benoist, D. MathisNaturally transmitted segmented filamentous bacteria segregate with diabetes protection in nonobese diabetic mice

Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), pp. 11548-11553

CrossRefView Record in Scopus

[90]

J.Y. Lee, H. Arai, Y. Nakamura, S. Fukiya, M. Wada, A. YokotaContribution of the 7beta-hydroxysteroid dehydrogenase from Ruminococcus gnavus N53 to ursodeoxycholic acid formation in the human colon

J Lipid Res, 54 (2013), pp. 3062-3069

CrossRefView Record in Scopus

[91]

C. Greenwood, A.L. Morrow, A.J. Lagomarcino, M. Altaye, D.H. Taft, Z. Yu, et al.Early empiric antibiotic use in preterm infants is associated with lower bacterial diversity and higher relative abundance of Enterobacter

J Pediatr, 165 (2014), pp. 23-29

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[92]

M. Gipponi, C. Sciutto, L. Accornero, S. Bonassi, C. Raso, C. Vignolo, et al.Assessing modifications of the intestinal bacterial flora in patients on long-term oral treatment with bacampicillin or amoxicillin: a random study

Chemioterapia, 4 (1985), pp. 214-217

View Record in Scopus

[93]

N. Lambert-Zechovsky, E. Bingen, Y. Aujard, H. MathieuImpact of cefotaxime on the fecal flora in children

Infection, 13 (Suppl. 1) (1985), pp. S140-S144

CrossRefView Record in Scopus

[94]

B. Brismar, C. Edlund, A.S. Malmborg, C.E. NordCiprofloxacin concentrations and impact of the colon microflora in patients undergoing colorectal surgery

Antimicrob Agents Chemother, 34 (1990), pp. 481-483

CrossRefView Record in Scopus

[95]

E. Zaura, B.W. Brandt, M.J. Teixeira de Mattos, M.J. Buijs, M.P. Caspers, M.U. Rashid, et al.Same exposure but two radically different responses to antibiotics: resilience of the salivary microbiome versus long-term microbial shifts in feces

MBio, 6 (2015), p. e01693-15

CrossRef

[96]

H.E. Jakobsson, C. Jernberg, A.F. Andersson, M. Sjolund-Karlsson, J.K. Jansson, L. EngstrandShort-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome

PLoS One, 5 (2010), Article e9836

CrossRef

[97]

L. Kager, L. Liljeqvist, A.S. Malmborg, C.E. NordEffect of clindamycin prophylaxis on the colonic microflora in patients undergoing colorectal surgery

Antimicrob Agents Chemother, 20 (1981), pp. 736-740

CrossRefView Record in Scopus

[98]

C. Jernberg, S. Lofmark, C. Edlund, J.K. JanssonLong-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota

ISME J, 1 (2007), pp. 56-66

CrossRefView Record in Scopus

[99]

B. Brismar, C. Edlund, C.E. NordComparative effects of clarithromycin and erythromycin on the normal intestinal microflora

Scand J Infect Dis, 23 (1991), pp. 635-642

CrossRefView Record in Scopus

[100]

T. Bergan, C.E. Nord, S.B. ThorsteinssonEffect of meropenem on the intestinal microflora

Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 10 (1991), pp. 524-527

CrossRefView Record in Scopus

[101]

J.S. Lichtman, J.A. Ferreyra, K.M. Ng, S.A. Smits, J.L. Sonnenburg, J.E. EliasHost–microbiota interactions in the pathogenesis of antibiotic-associated diseases

Cell Rep, 14 (2016), pp. 1049-1061

ArticleDownload PDFView Record in Scopus

[102]

C.E. Nord, T. Bergan, S.B. ThorsteinssonImpact of ticarcillin/clavulanate on the intestinal microflora

J Antimicrob Chemother, 24 (Suppl. B) (1989), pp. 221-226

CrossRefView Record in Scopus

[103]

C.E. Nord, E. Sillerstrom, E. WahlundEffect of tigecycline on normal oropharyngeal and intestinal microflora

Antimicrob Agents Chemother, 50 (2006), pp. 3375-3380

CrossRefView Record in Scopus

[104]

R.M. Voigt, C.B. Forsyth, S.J. Green, P.A. Engen, A. KeshavarzianCircadian rhythm and the gut microbiome

Int Rev Neurobiol, 131 (2016), pp. 193-205

ArticleDownload PDFView Record in Scopus