Жить: Влияние кишечной микробиоты на диабет второго типа

Источник

The Journal of Nutritional Biochemistry

Volume 63, January 2019, Pages 101-108

Кишечная микробиота и диабет типа 2: где мы сейчас находимся и куда двигаться?

Шапна Шарма, Прабханшу Трипатхи

(Перевод Зои Дымент)

Содержание

Ключевые слова

1. Введение

2. Диабет и современные подходы к его регулированию

3. Микробиота кишечника и ее функции

4. Микробиота кишечника и углеводный обмен

5. Роль диеты в формировании кишечной флоры

6. Пробиотики и сахарный диабет

7. Целостность кишечника и метаболическое состояние

8. Кишечная микробиота и антибиотики

9. Перспективы и проблемы

Выражение признательности и декларации

Конфликт интересов

Ссылки

Абстракт

Сахарный диабет типа 2 (СД2) является широко распространенным метаболическим расстройством, для которого характерен дисбаланс глюкозы в крови, измененный липидный профиль и высокое кровяное давление. Генетические компоненты, привычка потреблять жирную и калорийную пищу и сидячий образ жизни – три основных фактора, которые составляют риск СД2. тремя основными факторами, которые способствуют высокому риску СД2. В нескольких исследованиях сообщалось о дисбиозе кишечного микробиома как факторе быстрого развития резистентности к инсулину при СД2, на долю которого во всем мире приходится около 90% всех случаев диабета. Дисбиоз микробиома кишечника может изменять кишечные барьерные функции метаболические и сигнальные пути хозяина, которые при СД2 прямо или косвенно связаны с резистентностью к инсулину. Тысячи метаболитов, полученных из микробов, взаимодействуют с эпителиальными, печеночными и сердечными рецепторами клеток и модулируют физиологию хозяина. Ксенобиотики, включая диетические компоненты, антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты сильно влияют на микробную композицию кишечника и могут способствовать дисбактериозу. Любое изменение микробиоты кишечника при диабете и ожирении может сдвинуть метаболизм хозяина к увеличению потребленной энергии. Однако точные механизмы динамики кишечной микробиоты и их влияние на метаболизм хозяина на молекулярном уровне еще предстоит расшифровать. Мы рассмотрели опубликованную литературу для лучшего понимания динамики микробиоты кишечника, факторов, которые потенциально индуцируют дисбиоз микробиома кишечника и их связь с прогрессированием СД2. Особый акцент был сделан также на понимании нарушений микробиома кишечника вызывающих нарушение кишечных барьеров и/или тесной связи этого с резистентностью к инсулину.

Ключевые слова

Кишечная микробиота, дисбиоз, СД2, SCFAs (короткоцепочечные жирные кислоты), плотные контакты, проницаемость кишечника, кишечная целостность

1. Введение

Метаболические расстройства представляют собой группу расстройств здоровья, которые включают сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и другие подобные расстройства, которые диагностируются путем мониторинга определенных биохимических, клинических и метаболических факторов. Метаболические расстройства также могут определяться сочетанием ожирения с гипертонией; гипергликемией натощак, повышенными триглицеридами и повышенным холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также снижением в плазме холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме [1].

Постоянное увеличение распространенности ожирения (ИМТ≥30 кг/м²) и связанных с ним заболеваний обмена веществ является большой проблемой в развитых странах [2]. Согласно недавнему докладу, к 2020 году около 42% взрослого населения США будут страдать ожирением [3]. Распространенность ожирения и связанных с ним заболеваний обмена веществ также является основным бременем общественного здравоохранения в развивающихся странах [4]. Ожирение приводит к различным неинфекционным заболеваниям, угрожающим жизни, включая ССЗ и СД2, которые являются основными факторами, способствующими преждевременной смерти во всем мире [5]. В развивающихся странах только СД2 способствует примерно 80% преждевременной смертности из-за метаболических нарушений [6]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует, что к 2030 году СД2 может стать одной из десяти ведущих причин смерти во всем мире [7]. В глобальном масштабе 347 миллионов человек страдают от диабета, а в более чем 36 миллионах случаев синдром не диагностируется [8], [9]. За последние 3-4 десятилетия из-за изменений в образе жизни, в диете, из-за меньшей физической активности и воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, распространенность диабета резко возросла [10].

Индия, вторая по численности населения страна в мире, с огромным бременем недоедания и низкого качества жизни, также сталкивается с ожирением и другими проблемами со здоровьем [11]. Размер индийского населения и быстрорастущая экономика могут стать разумной платформой для изучения влияния ожирения на метаболические заболевания, в том числе на сердечно-сосудистые заболевания и диабет [12], [13]. В прошлом традиционная индийская культура и диетические привычки ограничивали влияние западного / современного образа жизни, ограничивали случаи метаболических заболеваний, таких, как ожирение и диабет, которые считаются связанными с таким образом жизни [14]. Однако изменения в социально-экономическом статусе городской жизни в Индии стали ведущей причиной заболеваний, связанных с образом жизни [15]. Такие изменения в образе жизни включают изменения в диетических привычках, сидячий образ жизни и неправильные лекарства. Раньше ожирение и связанные с ним метаболические заболевания коррелировали с наследственностью, образом жизни и определенными факторами окружающей среды.

Эукариоты, бактерии и археи, обитающие в кишечнике, все вместе известны как микробиота кишечника. Включение среды кишечника и генома микробов образует микробиом кишечника, в нем кишечные бактерии являются основным компонентом. В нескольких исследованиях было установлено, что изменения в количестве и разнообразии микробиоты кишечника имеют большое значение для прогрессирования многих метаболических нарушений [16], [17]. Микробиота кишечника человека обеспечивает защиту хозяина от болезнетворных микроорганизмов, конкурируя за пространство и питание или путем очистки и улучшения иммунной системы. Они также играют решающую роль в поддержании целостности кишечника / гомеостаза эпителиальной оболочки кишечника и метаболизма ксенобиотиков, включая препараты [18], [19], [20], [21]. Дополнительная терапия пробиотическими видами (живыми, полезными комменсальными бактериями), такими как Lactobacillus и Bifidobacterium, используется в течение длительного времени [22], [23]. В дополнение к пробиотикам, резистентные волокна, которые способствуют росту полезных бактерий, потребляются как функциональные продукты или «пребиотики» [24].

В отличие от полезного компонента микробиоты кишечника, дисбаланс или дисбактериоз могут вызывать многочисленные заболевания или могут ухудшить тяжесть таких заболеваний, как язвенный колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника и колоректальный рак [25], [26], [27], [28], [29]. Дисбиоз также связан с несовместимостью с некоторыми продуктами и метаболическими заболеваниями, такими, как пищевая аллергия, ожирение и диабет и безалкогольный стеатогепатит [30], [31], [32], [33]. Недавнее исследование показало связь между микробиотным профилем кишечника у детей и их статусом питания путем кластеризации потенциально патогенных микробов в отдельный центр в кишечнике истощенном кишечнике [34].

Для диагностических и терапевтических целей, из-за сложной связи между микробиотой кишечника и здоровьем, необходимо всестороннее изучение видового разнообразия и их функционального механизма (механизмов). В недавнем исследовании было показано, что некоторые виды бактерий могут значительно улучшить симптомные показатели в моделях диабета типа 2 на мышах путем изменения нескольких метаболических дисфункций, в том числе снизить массу жира, метаболическую эндотоксемию, воспаление тканей, секрецию инсулина и повысить чувствительность к нему [35]. В этом обзоре мы обобщаем роль и механизмы микробиоты кишечника при ожирении и связанные с этим нарушения обмена веществ и перспективы.

2. Диабет и современные подходы к его регулированию

В последние годы большое внимание уделяется управлению диабетом с подбором лекарств на основе симптомов, против гипергликемии или резистентности к инсулину (таких как метформин, ситаглиптин и пиоглитазон) и лекарств от осложнений, связанных с диабетом, например, от воспаления жировой ткани. Метформин, приносящий пользу в борьбе с гипергликемией, не вызывает побочных эффектов, например, гипогликемии, увеличения веса или сердечно-сосудистых осложнений, и является первым выбором для клиницистов при лечении пациентов с СД2 [36]. Этот препарат часто назначают в качестве сенсибилизатора инсулина для контроля резистентности к инсулину и снижения уровня инсулина в плазме натощак. Метформин в основном работает путем блокирования комплексов дыхательной цепи, опосредуемых митохондриями, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени [37]. Было обнаружено, что прерывистое лечение случаев СД2 метформином увеличивало образование желчных кислот и их конъюгатов и уменьшало уровень глюкагоноподобного белока-1 (GLP-1) [38]. Метформин способствует метаболизму и микробиоте кишечника.

Многие исследования приходят к выводу, что метформин индуцирует секрецию GLP-1 и подавление в сыворотке желчных кислот и хорошо коррелирует с изменениями отношения Bacteroidetes/Firmicutes [39], [40]. В некоторых исследованиях сообщаются очень интересные факты о метформине, такие, как его способность индуцировать экспрессию муцина, подобно Akkermansia muciniphila [40]. Как Akkermansia, так и введение метформина мышам, получающим диету с высоким содержанием жиров, уменьшали экспрессию IL-1β и IL-6 в жировой ткани. Эти отчеты свидетельствуют о сходстве Akkermansia и метформина в улучшении метаболического профиля за счет снижении воспаление тканей при диетическом ожирении [40]. По-видимому, бактериальная популяция регулирует метаболизм при гипергликемических состояниях, как и действие метформина.

3. Микробиота кишечника и его функции

Целевые исследования метагеномики показали, что приблизительно 90% бактериальных видов, присутствующих в кишечнике взрослых, относятся к типу Bacteroidetes (грамотрицательным) и Firmicites (грамположительным) [41], [42]. В зависимости от анатомии, абиотической среды и разнообразных функций различных частей кишечника микробная композиция может сильно отличаться. У здорового взрослого человека в кишечнике одновременно присутствует 500-1000 видов бактерий и 1012-1014 колониеобразующих единиц (КОЕ), масса их 1–2 кг [43]. Толстая кишка содержит приблизительно 109-1012 КОЕ/мл, в тощей кишке 101-103 КОЕ/мл и 104-108 КОЕ/мл в подвздошной кишке [44].

Передача микробиоты происходит в утробе или во время родов и достигает стабильности в возрасте около 2 лет. В дополнение к генетике хозяина и факторам окружающей среды раннее воздействие микробов во время родов играет важную роль в регулировании состава кишечной микробиоты. Воздействие

(а) вагинального микробиома при нормальных родах;
(б) микробиоты кожи во время кесарева сечения;

(в) исключительно грудного вскармливания или искусственного вскармливания;

(г) антибиотиков
в неонатальном и раннем детстве также играет важную роль в формировании стабильного кишечного микробиома. Микробиота кишечника как прямо, так и косвенно облегчает различные жизненно важные функции человеческого организма, включая переваривание сложных диетических продуктов, сбор энергии из неусвояемых углеводов, синтез витаминов и развитие иммунных клеток. Различные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), вырабатываемые кишечной микробиотой из резистентного крахмала, модулируют различные сигнальные пути, связанные с поддержанием здоровья человека [45].

4. Кишечная микробиота и углеводный метаболизм

Обычная диета здорового человека содержит большую долю углеводов, в том числе моносахариды, дисахариды, а также сложные полисахариды. Обычные сахара, такие как тростниковый сахар и фруктовые сахара, легко усваиваются в кишечнике, тогда как дисахариды, такие как сахароза, лактоза и мальтоза, и сложные полисахариды, такие как крахмал, пектин и гемицеллюлоза, до поглощения в кишечнике должны быть разделены на простые моносахариды. Полисахариды не перевариваются в верхней части желудочно-кишечного тракта, но они превращаются в моносахариды в подвздошной кишке с помощью бактериальных ферментов, таких как гликозидазы [46]. После приема богатой углеводами пищи концентрация глюкозы в крови, как ожидается, повысится, но она строго регулируется и сохраняется на гомеостатическом уровне двумя гормонами, инсулином и глюкагоном. Верхняя часть пищеварительного тракта участвует в переваривании углеводов и их абсорбции в кровотоке через различные специализированные белки, известные как переносчики глюкозы (GLUTs), которые расположены на эпителиальных клетках [18]. Кратко описать абсорбцию глюкозы в здоровых условиях можно так: белки GLUT переносят глюкозу в β-клетки островков Лангерганса в поджелудочной железе. Окисление панкреатической глюкозы стимулирует секрецию инсулина за счет механизма мембранной деполяризации и закрытием калиевых каналов, что приводит к зависящему от напряжения притоку кальция и экзоцитозу инсулина [21].

Во многих исследованиях показана важная роль кишечной среды в патогенезе иммунологических расстройств посредством множества механизмов. Роль среды кишечника и лимфоидной ткани, связанной с кишечником, в СД2 также определена [47]. Помимо СД2, роль микробиома кишечника также связана с диабетом 1-го типа (СД1). Снижение микробного разнообразия кишечника нарушает целостность связи клеток. Этот дефект вызывает протекающий кишечник с повышенной проницаемостью, которая приводит к воспалению кишечника и уменьшению или нарушению иммунного ответа со стороны слизистой оболочки кишечника. Все эти факторы влияют на опосредованный Т-клетками аутоиммунитет и связанные с ним аутоиммунные расстройства, включая СД1 [48]. Слизистая поверхность кишечной оболочки больше, чем у любого органа в организме человека, а связанные с ней лимфатические ткани являются наиболее обширными иммунологическими органами. Кишечник, наиболее подверженный воздействию различных микробных компонентов и чужеродных антигенов, таких как пища, играет очень важную роль при иммунном обучении на оси хозяин-среда [49].

СД1 является следствием множества факторов, включая генетический состав человека, а также экзогенные аспекты окружающей среды и связанные с хозяином. Следовательно, микробиом кишечника и его воздействие на иммунную систему слизистой оболочки играют важную роль в прогрессировании тяжелых клинических заболеваний, таких как СД1 [47]. Примерно у 50% пациентов с СД1 человеческий лейкоцитный антиген типа DR4-DQ8 служит индикатором целиакии [50], [51]. Говорят, что снижение барьерной функции кишечника и оральной толерантности к связанному с иммунитетом низкому воспалению у этих пациентов приводят к диабету. При СД1 существует абсолютная недостаточность инсулина из-за опосредованного T-клетками разрушения β-клеток поджелудочной железы [52]. Напротив, СД2 – это хроническая метаболическая аномалия с гипергликемией натощак, невосприимчивостью к инсулину и недостаточностью инсулина из-за снижения секреции инсулина из β-клеток в невосприимчивой к инсулину среде [53]. Инсулинорезистентность, или невосприимчивость, – это неспособность клеток ощущать нормальный уровень инсулина, особенно в тканях печени и мышц. Другими возможными важными механизмами, участвующими в СД2, является дефицит инкретина или нечувствительность, повышенный катаболизм липидов, повышенное наличие глюкагона в крови, повышенное удержание почками соли и воды и другие нарушения метаболизма [33], [52]. Исследования, проведенные на стерильных мышах, которым давали с пищей много жира, обычных мышах и мышах на стандартной диете, показали, что метаболические и иммунологические профили в основном зависят от микробного разнообразия и состава, независимо от типа рациона [54]. Мыши из одного и того же генотипа и на аналогичной диете могут иметь разные типы метаболизма глюкозы (гипергликемический или гипогликемический) в зависимости от профиля микробиома кишечника [55]. Эти данные подтверждают взаимосвязь между микробиомом кишечника и метаболической функциональностью [55].

5. Роль диеты в формировании кишечной флоры

Хорошо известно, что микробиом кишечника играет важную роль в переваривании пищевых компонентов и их поглощении. Кроме того, он также регулирует экспрессию определенных генов у хозяина. В предыдущем разделе мы обсудили, что изменение в диетическом образце может влиять на микробный состав кишечника и разнообразие, приводящее к сдвигу соотношения Firmicutes и Bacteroidetes. Увеличение популяции Bacteroidetes приводит к увеличению выработки энергии. Имеются сообщения, свидетельствующие о сокращении числа бифидобактерий в кишечнике мышей находящихся на диете с высоким содержанием жиров, что увеличивает эндотоксемию. Эта усиленная эндотоксемия может быть аннулирована с помощью пребиотических добавок, которые восстанавливают уровень бифидобактерий в кишечнике мышей [56], [57]. Имеются свидетельства, подтверждающие, что бактероиды более распространены в кишечнике людей, потребляющих диету, богатую животными продуктами, тогда как Prevotella доминирует у людей, потребляющих диеты, богатые растительными продуктами (рис. 2).

Кроме того, бактерии кишечника продуцируют определенные метаболиты, такие как SCFA, которые защищают хозяина от патогенных бактерий и играют другие важные полезные роли. У лиц, потребляющих преимущественно растительные продукты, кишечная микробиота вырабатывает больше SCFA, ферментов, участвующих в анаболизме, и увеличивает синтез амилазы, глутамата и рибофлавина (рис. 2) [58], [59]. С другой стороны, потребление продуктов, полученных из животной пищи, приводит к адаптации микробиальной функции кишечника к увеличению катаболических процессов, таких как деградация гликанов и аминокислот [60] (См. Рис. 1).

Рисунок 1. Взаимодействие между диетой и микробиомом кишечника. Регуляторная роль диеты и микробиоты у здоровых (слева) и при диабете (справа) имеет разные механизмы. Популяция бактерий в кишечнике при СД1 модулирует проницаемость кишечника и механизмы сигнализации, тем самым инициируя аутоиммунный ответ. При СД2 дисбактериоз, вызванный гидролизом углеводов, вызывает низкосортное воспаление низкой степени и снижение чувствительности к инсулину.

Рисунок 2. Блок-схемы, представляющие эффект диеты на бактериальную популяцию в кишечнике человека. Блок-схема на левой панели (синий цвет) показывает события при богатой клетчаткой диете, а правая панель (красный цвет) – при богатой жиром и белком диете.

Роль микробиоты, выполняющей мультигенные функции при переваривании неудобоваримых диетических компонентов, например, превращение сложных полисахаридов в простые сахара, может рассматриваться как один из полезных механизмов хозяина для извлечения большей энергии из рациона [42]. Разрушение этих полисахаридов приводит к получению SCFA, то есть бутирата, пропионата и ацетата, наряду с некоторыми газами, такими как водород, которые дополнительно участвуют в ферментации в толстой кишке и увеличении сбора энергии [61]. Энергия, вызванная перевариванием таких неусвояемых полисахаридов, вносит незначительный вклад в общую энергию, требуемую хозяином, по сравнению с более простыми и усваиваемыми углеводами. Такое небольшое количество энергии, полученной из сложных полисахаридов, может быть не выгодно хозяину напрямую, но может играть косвенную роль в выживании комменсальных бактерий [46], ожирении и связанных с ним метаболических аномалиях. Предполагается, что у бутиратов есть способность уменьшать потребление калорий, вызывая насыщение, которое работает через сдвиги в GLP-1 и выработку желудочного ингибирующего пептида-1 [45]. Бутираты также участвуют в укреплении целостности кишечника, предоставляя энергию энтероцитам для регулирования их выживания и пролиферации.

Низкосортное воспаление является одним из наиболее важных патофизиологических факторов, приводящих к прогрессированию СД2, с гипергликемией и резистентностью к инсулину [62]. Уменьшение микробного разнообразия кишечника приводит к увеличению патогенных бактерий, воспалению кишечника и прогрессированию диабетического состояния. Воспалительные реакции кишечника включают в себя механизм врожденного иммунного ответа, использующего TLR (толл-подобные рецепторы и выработку цитокинов, а также увеличение эндотоксемии [63]. Эти врожденные иммунные реакции или высвобождение в кишечной среде токсичных соединений, таких как H₂S, могут способствовать проницаемости кишечника и увеличению доступа микробных компонентов через просвете в организм хозяина, что приводит к системному воспалению. В модели на мышах было продемонстрировано, что диета с высоким содержанием жиров индуцирует ожирение, перемещение кишечных грамотрицательных бактерий в систему кровообращения, жировые ткани и вызывает эндотоксемию. Примечательно, что такие эффекты были аннулированы при использовании специфических пребиотиков и пробиотиков [63].

6. Пробиотики и сахарный диабет

Существует огромное количество литературы о роли пробиотиков в здоровье человека. Известна роль конкретных бактерий в модулировании уровней глюкозы в крови при сахарном диабете [64]. Предлагается несколько других концепций для объяснения роли пробиотиков при диабете. Некоторые классы пробиотических бактерий могут обеспечить иммуномодулирующие эффекты для противодействия хроническому воспалению, вызванному сдвигом в микробиоме кишечника [65], [66], [67]. Роль низкосортного хронического воспаления в прогрессировании СД2 хорошо документирована [62]. Пробиотические штаммы могут также усиливать у мышей с диабетом продукцию IL-10, очень важного регуляторного и противовоспалительного цитокина. Сообщается, что увеличение количества IL-10 снижает уровень провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ и IL-2/IL-1β, что приводит к предотвращению низкосортного воспаления и наступления диабета [63], [67]. В недавнем исследовании было установлено, что использование Lactobacillus reuteri GMNL-263 у крыс, получающих пищу с большим количеством фруктозы, снижает маркеры СД2, такие как сывороточная глюкоза, гликированный гемоглобин и С-пептид [64]. В том же исследовании также сообщалось о снижении уровня воспалительных цитокинов Il-6 и TNF-α в жировой ткани, наряду со снижением регуляции GLUT 4 и PPAR-γ. Регулярное потребление пробиотического йогурта может уменьшить воспалительные маркеры у беременных женщин: снизить уровень высокочувствительного С-реактивного белка, что также связано с СД2 [68], [69]. В дополнение к этим эффектам некоторые из пробиотических штаммов способны снижать окислительный стресс в ткани поджелудочной железы, тем самым сводя к минимуму хроническое воспаление и апоптоз клеток поджелудочной железы [70].

Существуют пробиотические штаммы, которые, как было установлено, снижают уровень в сыворотке холестерина ЛПНП и общего холестерина путем модуляции липидного обмена, что можно рассматривать как фактор снижения риска СД2 [71]. В модели на мышах ожирения и СД2 пероральное введение Lactobacillus casei Широта усиливало экспрессию в плазме липополисахарид-связывающего белка и уменьшало эндотоксемию [72]. Было показано, что Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420 способны ограничить перемещение бактерий в ткани из кишечника и уменьшить метаболическую бактериемию на ранних стадиях СД2 [73]. В недавно опубликованном исследовании было установлено, что введение L. casei Zhang при вызванной высоким потреблением фруктозы гиперинсулинемии уменьшает нарушенную толерантность к глюкозе [74].

7. Кишечная целостность и метаболические состояния

Потенциальный механизм, связывающий диету с высоким содержанием жиров и ЛПС, увеличивал проницаемость кишечника, позволяя ЛПС проникать в кровь через систему портальную систему. Кишечная проницаемость у людей с СД2 значительно возрастает по сравнению с соответствующими контрольными субъектами [75]. Исследования на животных моделях показали, что увеличение проницаемости кишечника приводит к прогрессированию ожирения и резистентности к инсулину [76], [77]. Тем не менее, потребление пребиотиков может обогащать кишечную микробиоту, уменьшать проницаемость кишечника, подавлять воспаление, снижая уровень эндотоксемии, а также улучшать толерантность к глюкозе [77]. У мышей, потребляющих много жиров, происходило сокращение белков контактов, таких как zonula occluden-1 (ZO-1) и окклюдин, ответственных за целостность эпителия оболочки кишечника и увеличение проницаемости кишечника. Считается, что диетические жирные кислоты активируют сигнальные пути плацебообразного рецептора 2 (TLR-2) и плацебообразного рецептора 4 (TLR-4). TLR-4 является частью комплекса, который опосредует транслокацию ЛПС в кишечные капилляры [78], и ее активность необходима для индуцирования резистентности к инсулину у мышей [79], [80]. Измененная проницаемость кишечника и уровни ЛПС в плазме влекут изменения в распределении ZO-1 и окклюдина, а также изменения в системе эндоканнабиноидов (eCB).

Кишечные микробы действуют избирательно для модуляции в толстой кишке экспрессии каннабиноидного рецептора 1 (CB1), который сильно влияет на проницаемость кишечника посредством воздействия на ZO-1 и окклюдин [81]. Было также отмечено, что у мышей с ожирением изменения микробиоты кишечника после пребиотического приёма привели к снижению проницаемости кишечника. Кишечная микробиота, подверженная воздействию нескольких антибиотиков, способна индуцировать метаболическую эндотоксемию у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, что также связано с повышенной проницаемостью кишечника, нерегулируемыми провоспалительными цитокинами и нарушенным метаболическим профилем при диабете и ожирении (рис.3).

Рисунок 3. Схематический вид кишечной микробиоты в здоровом и больном организме (воспаление, индуцированное диетическим антигеном, и резистентность к инсулину). Кишечная микробиота изменяется с изменением диеты, что приводит к увеличению проницаемости кишечника в эпителиальных слоях из-за понижающей регуляции экспрессии соединительных белков. Это действие увеличивает системный уровень ЛПС, а метаболическая эндотоксемия приводит к резистентности к инсулину.

Регуляция системы eCB также была связана с воспалением и диабетом [82], [83]. Модуляция кишечной микробиоты влияет на кишечную экспрессию eCB, что может способствовать контролю кишечной проницаемости и влиять на уровень ЛПС в плазме через рецептор CB1 [81].

Изменения в микробиоте кишечника из-за пребиотического питания снижают у мышей с ожирением проницаемость кишечника. Исследования продемонстрировали регуляцию проницаемости кишечника благодаря локализации белков плотных контактов посредством системы eCB. Cani et al. [62] исследовали роль рецептора CB1 у мышей с ожирением путем ингибирования этого рецептора и обнаружили увеличенную локализацию и распределение окклюдина и белков ZO-1. Было обнаружено, что толерантность к глюкозе в модели на крысах улучшается во время активации каннабиноидного рецептора CB2 и блокирования рецептора CB1, который действует как агонист рецептора CB2 [84]. Добавка Lactobacillus положительно коррелировала с экспрессией рецептора CB2, тогда как ассоциация с Clostridium spp. была отрицательной [85]. У грызунов несколько пробиотиков показали регуляцию кишечной микробиоты через уровни экспрессии рецептора CB2 [86].

8. Микробиом кишечника и антибиотики

Использование антибиотиков ограничивает не только активность патогенных бактерий, но и микробную популяцию комменсалов, живущую в кишечнике. В нескольких сообщениях показано, что изменение популяции микроорганизмов в кишечнике из-за использования антибиотиков может быть связано с прогрессированием сахарного диабета [52]. Лечение антибиотиками может модулировать уровень жировой массы и SCFAs [87]. Список важных антибиотиков и их влияние на микробиоом кишечника приведены в таблице 1.

Таблица 1. Изменения в микробиоме кишечника из-за использования клинически важных антибиотиков

Antibiotic	Bacterial population shift	Reference
Ampicillin	Enterobacter spp.↑	[91]
Amoxicillin	Enterobacter spp.↓	[92]
Cefotaxime	Anaerobes↑, Enterobacteria ↓	[93]
Chloramphenicol	NA	NA
Ciprofloxacin	Enterobacteria↓, SCFA producers↓	[94], [95]
Clarithromycin plus metronidazole	Actinobacteria↓	[96]
Clindamycin	Enterococci ↓↑, Streptococci ↓↑, and anaerobic bacteria ↓↑, Bacteroidesspp.↓; SCFAs↓	[95], [97], [98]
Erythromycin	Streptococci↓, Enterococci↓, Enterobacteria↓ Staphylococci↑, Anaerobes↑	[99]
Gentamicin	Enterobacter spp.↓	[91]
Meropenem	Enterobacteria↓, streptococci↓, Clostridia↓, Bacteroides spp.↓, Gram-vecocci↓	[100]
Streptomycin	Ruminococcaceae↓, Bacteroidaceae↑	[101]
Ticarcillin	Enterococci ↓	[102]
Tigecycline	Enterococci ↓, E. coli ↓, Lactobacilli ↓, Bifidobacteria ↓, Enterobacteria ↑Yeasts ↑, Bacteroidetes ↑, Proteobacteria ↑	[103]

Младенцы с диабетом имеют меньшее разнообразие микробиома кишечника из-за чрезмерного приема антибиотиков. Это изменение рассматривалось как преддиабетический микробный признак. При этом наблюдалось снижение Bifidobacteria spp. и увеличение Bacteroides spp, по сравнению с генетически восприимчивыми младенцами без диабета [88].

Изменение кишечного микробиома при использовании антибиотика обеспечивает защиту от вызванного вирусом СД1 [89]. Предполагается, что сегментированная нитевидная бактериальная группа создает защиту, индуцируя в тонком кишечнике пролиферацию популяций защитных Т-хелперных типа 17 (Th17) [89]. Однако понимание взаимосвязи между микробиомом кишечника и СД1 очень ограничено. Хотя многие сообщения указывают на преимущества антибиотиков при лечении СД1, нет информации о физиологии кишечника, дырявом кишечнике, транслокации ЛПС, эндотоксемии и воспалении как у пациентов с СД1, так и на животных моделях [90].

9. Перспективы и проблемы

Увеличение распространенности ожирения и связанных с этим нарушений обмена веществ, таких как диабет, атеросклероз и безалкогольное жировое заболевание печени, стало серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Изменение диетических привычек, сидячий образ жизни и повышенное рабочее давление, по-видимому, являются основными факторами развития и быстрого прогрессирования метаболических заболеваний. Недавние отчеты сообщают, что кишечная микробиота играет важную роль в развитии и прогрессировании диабета. Снижение кишечной барьерной функции и увеличение проницаемости мембраны с дырявым кишечником благоприятствуют перемещению грамотрицательных бактерий в системному кровообращению и повышению уровня ЛПС, что, в свою очередь, приводит к метаболической эндотоксемии у лиц с ожирением и диабетом.

Низкосортное воспаление, вызванное эндотоксемией, ясно указывает на возможность инициирования кишечными микробными метаболитами метаболических нарушений и последующих расстройств, таких как СД2. Сдвиг в популяции кишечных бактерий влияет на получение эергии и метаболизм хозяина. Эти результаты показывают, что для лучшего управления клиническими осложнениями следует дополнительно исследовать специфические бактериальные молекулярные мишени, участвующие в регуляции диабета или связанных с ним заболеваний. В нескольких исследованиях было показано различие как в моделях на животных, так и у людей в распространенности популяции бактерий субъектов с диабетом и контрольных субъектов. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для установления корреляции конкретных типов, классов, родов или видов кишечных бактерий с метаболическими фенотипами.

Микробиом кишечника может быть нарушен или модифицирован многочисленными факторами, действующими со стороны хозяина или окружающей среды, начиная с генотипа хозяина, диеты, стресса или лекарств. Даже изменения в циркадном ритме могут влиять на регуляцию кишечных микробов [104]. Таким образом, для объяснения таких сложных проблем взаимосвязи микробиома и болезней необходимы тщательно контролируемые исследования на людях и животных. Новые подходы, такие как метагеномика, транскриптомика и метаболомика, могут быть широко использованы для выяснения молекулярной основы метаболических взаимодействий между конкретными микробами и здоровыми или болезненными субъектами. Этот многодисциплинарный подход будет полезен для понимания функций микробных групп кишечной микробиоты как в контрольной группе, так и у пациентов с расстройствами, связанными с диабетом.

Выражение признательности и декларации

П. Т. получил грант Департамента по биотехнологии, правительство Индии (Стипендия Рамалингасвами) и Международного института науки о здоровье и технологии (Отдел биотехнологии, правительство Индии). С. С. получал аспирантскую стипендию (PDFW), присуждаемую Комиссией университета по грантам (UGC, Индия). Оба автора сыграли значительную роль в написании содержания, создании структуры и обзоре рукописи. Авторы благодарят за рассмотрение рукописи доктора Прагьяна Ачарью (AIIMS, Нью-Дели), доктора Бхабатоша Даса (THSTI, Фаридабад) и д-ра Тандаваряна Рамамурти (THSTI, Фаридабад).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Ссылки

[1]

K.G. Alberti, P. Zimmet, J. ShawMetabolic syndrome — a new world-wide definition. A consensus statement from the International Diabetes Federation

Diabet Med, 23 (2006), pp. 469-480

воскресенье, 4 ноября 2018 г.

Влияние кишечной микробиоты на диабет второго типа

The Journal of Nutritional Biochemistry

Кишечная микробиота и диабет типа 2: где мы сейчас находимся и куда двигаться?

Содержание

Абстракт

Ключевые слова

1. Введение

2. Диабет и современные подходы к его регулированию

3. Микробиота кишечника и его функции

4. Кишечная микробиота и углеводный метаболизм

5. Роль диеты в формировании кишечной флоры

6. Пробиотики и сахарный диабет

7. Кишечная целостность и метаболические состояния

8. Микробиом кишечника и антибиотики

9. Перспективы и проблемы

Выражение признательности и декларации

Комментариев нет:

Отправить комментарий

воскресенье, 4 ноября 2018 г.