LDL-C Does Not Cause Cardiovascular Disease: a comprehensive review of current literature
Uffe Ravnskov,Michel de Lorgeril,David M Diamond,Rokuro Hama,Tomohito Hamazaki,Björn Hammarskjöld
https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Оригинальная статья находится по адресу https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17512433.2018.1519391

(Меня давно интересует вопрос о холестерине. Он у меня низкий, и врачи--эндокринологи так и говорят обычно, что диабетикам нужно стремиться понижать холестерин. Но тогда и "хороший" холестерин низкий, а про его пользу много читала. В этой статье говорится о том, что и "плохой" холестерин не плох, что гипотеза о его влиянии на сердечно-сосудистые заболевания опровергается многими исследованиями, а лечение статинами не достигает главной цели - снижения случаев ССЗ и смертности, а, напротив, часто ведет к побочным явлениям. Я думаю, эта статья важна многим. Подчеркивания в переводе мои, чтобы я сама видела суть, - надеюсь, вас это не раздражает. - З. Д.)

«Плохой» холестерин (LDL-C) не вызывает сердечно-сосудистые болезни: всесторонний обзор текущей литературы

(Перевод Зои Дымент)

АБСТРАКТ

Uffe Ravnskov

Введение

В течение полувека высокий уровень общего холестерина (ТС) или холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) считался основной причиной атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а лечение статинами широко пропагандировалось для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, растет понимание того, что механизмы более сложны, и что лечение статинами, в частности, когда оно используется в качестве первичной профилактики, имеет сомнительную пользу.

Область исследования

Авторы трех крупных обзоров, недавно опубликованных защитниками статинов, попытались подтвердить существующую догму. В этой статье описаны серьезные ошибки в этих трех обзорах, а также другие очевидные фальсификации гипотезы холестерина.

Экспертный комментарий

Наш поиск фальсификаций гипотезы холестерина подтверждает, что она не может удовлетворить ни одному из критериев причинности Брэдфорда Хилла, и что выводы авторов трех обзоров основаны на вводящих в заблуждение статистических данных, исключении неудачных испытаний и игнорировании многочисленных противоречивых наблюдений.

…

1. Введение

По мнению британско-австрийского философа Карла Поппера, теория в эмпирических науках никогда не может быть доказана, но может быть показана ее ложность. Если она не может быть фальсифицирована, это не научная гипотеза. В дальнейшем мы следовали принципу Поппера, чтобы увидеть, можно ли фальсифицировать гипотезу о холестерине. Мы также оценили, основаны ли выводы трех недавних обзоров ее сторонников [1-3] на точном и всестороннем обзоре исследований липидов и сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Является ли высокий общий холестерин причиной атеросклероза?

2.1 Нет связи между общим холестерином и степенью атеросклероза

Если высокий общий холестерин (ТС) вызывает атеросклероз, люди с высоким ТС должны больше страдать от атеросклероза, чем люди с низким ТС. В 1936 году Ланде и Сперри обнаружили, что, с учетом возраста, люди с низким ТС были такими же атеросклеротическими, как люди с высоким ТС [4]. С тех пор их плодотворное наблюдение было подтверждено, по крайней мере, в десятке исследований [5]. Слабая связь между ТС и степенью атеросклероза была обнаружена в некоторых исследованиях [5], но авторы изучали пациентов, госпитализированных в больницу, и поэтому могут включать пациентов с семейной гиперхолестеринемией (FH). Поскольку процент таких пациентов в кардиологическом отделении намного выше, чем среди населения в целом, заключение может быть предвзятым. В соответствии с этим положительная связь между ТС и степенью атеросклероза, отмеченная в исследовании Солберга с соатв., исчезла, когда были исключены те участники, у которых ТС выше 350 мг/л (9 ммоль/л) [5,6].

2.2 Отсутствие реакции на воздействие

Если высокий ТС был основной причиной атеросклероза, то должен быть ответ в исследованиях с лекарствами, снижающими холестерин; например артерии тех, чьи липидные значения снижены более всего, должны получить наибольшую пользу. Однако в обзоре шестнадцати ангиографических исследований по снижению холестерина, когда авторы рассчитали ответ на воздействие, эта корреляция присутствовала только в одном из них, в котором единственным лечением были упражнения [5].

3. Является ли высокий общий холестерин причиной сердечно-сосудистых заболеваний?

3.1 Идея, поддерживаемая мошенническими обзорами литературы

Если высокий ТС был основной причиной ССЗ, люди с высоким ТС должны иметь более высокий риск смерти от ССЗ. Гипотеза о том, что высокий ТС вызывает сердечно-сосудистые заболевания была выдвинута в 1960-х годах авторами Фремингемского исследования сердца. Однако в своем 30-летнем последующем исследовании, опубликованном в 1987 году [7], эти же авторы сообщили, что «для каждого снижения общего холестерина на 1 мг/дл в год наблюдалось однократное увеличение коронарной и общей смертности». Спустя три года Американская кардиологическая ассоциация и Национальный институт сердца, легких и крови США опубликовали совместное резюме [8], в котором говорится, что «однопроцентное сокращение результатов ТС человека на приблизительно два процента снижает риск ИБС». Авторы мошеннически ссылались на публикацию Фремингемского исследования, чтобы поддержать это широко цитируемое ложное заключение.

В двух дополнительных обзорах, написанных авторитетными сторонниками гипотезы холестерина [9, 10], сообщалась еще более вводящая в заблуждение информация. Чтобы увидеть, как эти защитники гипотезы объясняли результаты, противоречащие гипотезе холестерина, были найдены цитаты из 12 статей в трех обзорах [11]. Только две из них были указаны правильно и только в одном из обзоров. Около половины противоречивых статей были проигнорированы. В оставшихся статистически незначимые результаты в пользу гипотезы холестерина были завышены, и были получены несоответствующие результаты, как если бы они были благоприятными. Было приведено только одно из шести рандомизированных исследований снижения холестерина, показавших отрицательный результат, и только в одном из обзоров [11].

3.2 Во многих исследованиях связь между общим холестерином и сердечно-сосудистыми заболеваниями является слабой, отсутствует или противоположна

В течение многих лет после отчета по Фремингемскому исследованию сердца многочисленные исследования показали, что высокий общий холестерин не связан с будущими ССЗ, причем были сильные доказательства отсутствия связи между ТС и ССЗ у пожилых людей. Например, обзор, опубликованный в 2002 году, включал ссылки на двенадцать таких исследований [12]. В австралийском исследовании за 2004 год [13], опубликованном в 2004 году, охватившем 67413 мужчин и 82237 женщин, которые наблюдались в течение многих лет, было установлено, что ТС слабо ассоциируется со смертностью от ИБС у мужчин, за исключением тех, кто находится в возрасте от 50 до 64 лет. Для женщин была слабая связь у лиц моложе 50 лет, а после этого возраста не было ассоциации. Связь между ТС и смертностью, вызванной другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, не выявлена, за исключением того, что низкий ТС соответствовал большей смертности среди женщин старше 60 лет.

В 2007 году Сотрудничество по проспективным исследованиям [14], письменный комитет которой включал тех же авторов, что и в работе Коллинса с соавт. [1], опубликовало метаанализ, включающий 61 проспективное обсервационное исследование, состоящее из почти 900000 взрослых, которое пришло к выводу, что ТС ассоциируется со смертностью ИБС у всех возрастов и обоих полов. Нам не удалось получить исходные данные [15]. Тем не менее, авторы проигнорировали не менее дюжины исследований, в том числе австрийских, где не было отмечено никакой ассоциации или обратной ассоциации, и в нескольких исследованиях число участников отличалось от числа, сообщенного Сотрудничеством по проспективным исследованиям.

Сегодня общее мнение состоит в том, что TC не является самым полезным или точным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, и интерес все больше фокусируется на «плохом» холестерина (LDL-C).

4. Является ли высокий уровень LDL-C причиной атеросклероза?

4.1 Идея, основанная на выбранных группах пациентов

Если LDL-C является атерогенным, люди с высоким уровнем LDL-C должны страдать больше от атеросклероза, чем пациенты с низким уровнем LDL-C. По меньшей мере четыре исследования показали отсутствие связи между LDL-C и степенью атеросклероза [5], а в исследовании 304 женщин не было обнаружено никакой ассоциации между LDL-C и коронарной кальцификацией [16]. Одним из исключений является исследование 1779 здоровых людей без традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [17]. Здесь авторы обнаружили, что LDL-C был значительно выше среди пациентов с субклиническим атеросклерозом (125,7 против 117,4 мг/дл). Однако ассоциация не доказывает причинности. Например, психический стресс способен повышать уровень холестерина на 10-50% в течение получаса [18, 19], а психический стресс может вызывать атеросклероз с помощью механизмов, отличных от увеличения ЛПНП; например, из-за гипертонии и повышенной агрегацией тромбоцитов.

5. Является ли высокий ЛПНП причиной сердечно-сосудистых заболеваний?

5.1 ЛПН пациентов с острым инфарктом миокарда ниже, чем обычно

Если высокий LDL-C вызывает сердечно-сосудистые заболевания, LDL-C пациентов без лечения с ССЗ должен быть выше, чем обычно. Однако в большом американском исследовании [20], включавшем почти 140000 пациентов с острым инфарктом миокарда, их ЛПНП во время госпитализации на самом деле был ниже нормы. В другом исследовании с таким же результатом, [21] авторы решили еще более снизить ЛПНП у пациентов, но через три года после этого общая смертность среди пациентов с ЛПНП ниже 105 мг/дл (2 ммоль/л) была в два раза выше по сравнению с теми, у которых более высокий уровень ЛПНП, даже после корректировки смещающих переменных (14,8% против 7,1%, р = 0,005).

Было высказано предположение, что обратная причинность объясняет обратную связь между смертностью и ЛПНП; например, что рак и инфекции понижают ЛПНП. Более вероятным объяснением является то, что сердечно-сосудистые заболевания могут быть вызваны инфекциями, и что ЛПНП непосредственно инактивирует почти все типы микроорганизмов и их токсичных продуктов [12, 22, 23]. В соответствии с этим результатом следует отметить, что здоровые люди с низким уровнем ЛПНП имеют значительно повышенный риск как инфекционных заболеваний [23], так и рака [24]; возможно, потому, что микроорганизмы связаны с почти 20% всех типов рака [25].

5.2 Пожилые люди с высоким уровнем ЛПНП живут дольше всех

Если высокий ЛПНП был бы основной причиной атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, люди с самым высоким уровнем ЛПНП должны были иметь более короткий срок жизни, чем люди с низкими значениями. Однако в недавнем систематическом обзоре 19 когортных исследований, в том числе охватившем более 68000 пожилых людей (60 лет), мы обнаружили противоположное [26]. В самом крупном когортном исследовании [27] те, у кого были самые высокие уровни ЛПНП, жили еще дольше, чем при лечении статинами. Кроме того, многочисленные японские исследования показали, что высокий уровень ЛПНП не является фактором риска смертности от ИБС у женщин любого возраста [28].

5.3 Менделевская рандомизация

Аргумент, используемый в трех экспертных обзорах [1-3], основан на рандомизации Менделя, которая показала, что более низкие генетически определенные концентрации ЛПНП связаны с более низкой смертностью по всем причинам. Но опять же, ассоциация не означает причинности. Другие гены у одного и того же индивидуума могут иметь противоположные эффекты, и, как указывал Берджесс и др., «Сощность, неравновесность связей, плейотропия, канализация и стратификация населения были признаны потенциальными недостатками в методе рандомизации Менделя [29].

6. Приводит ли лекарственное снижение уровня холестерина к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний?

6.1 Отсутствие реакции на воздействие в испытаниях статинов

Самым сильным доказательством причинности является то, что снижение или устранение предполагаемого причинного фактора способно снизить частоту заболеваемости, о которой идет речь. Имелись небольшие, но статистически значимые преимущества в испытаниях статинов для я снижения риска коронарного события. Однако вызваны ли эти преимущества тем, что статины снижают ЛПНП?

Если бы высокий ЛПНП был основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний, преимущество от лечения статинами должно ьем выще, чем больше снижается ЛПНП; например, должно существовать систематическое соотношение воздействиея-реакция». Авторы трех обзоров [1-3] утверждают, что испытания статинов продемонстрировали такие дозовые реакции. В качестве доказательства они сравнили результаты различных исследований со степенью снижения ЛПНП, но невозможно узнать, вызван ли больший эффект исследования с использованием более высокой дозы статина его снижающим холестерин эффектом или плейотропными последствиями. Истинная реакция воздействия основана на сравнении степени снижения холестерина у каждого пациента в одном исследовании и абсолютном уменьшении их риска. Истинная связь воздействие -реакция была рассчитана только в трех клинических испытаниях статинов, и она отсутствовала во всех этих трех исследоваыниях [30-32]. Даже правильно рассчитанная реакцина на воздействия не доказывает причинности, потому что неизвестный фактор риска, например, ЛПНП, может меняться в том же направлении, что и реальная причина, но отсутствие реакции воздействия является сильным аргументом против причинности.

Кроме того, в своих расчетах Сильверман с соавт. [2] сравнивали количество основных сосудистых событий (MVE) с относительным снижением риска (RRR). MVE имеет сомнительную ценность в качестве показателя полезности, поскольку в различных испытаниях показатель этот определен очень по-разному [33]. Использование RRR в качестве меры полезности также сильно вводит в заблуждение [34], поскольку оно взвинчивает представление о скорости сокращения событий. Например, в испытании, в котором в контрольной группы умирают два из 100 участников, но только один из 100 в группе лечения умирает, абсолютное снижение риска (ARR) составляет лишь один процент. Однако RRR говорит о 50% -ной пользе. .

Предпочтительным способом измерения терапевтического эффекта лечения статинами было бы сравнение ARR в год со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, смертностью от ИБС и общей смертностью в каждом исследовании со степенью снижения ЛПНП, как это было показано в табл. 1 и на рисунках 1 и 2. Эти данные взяты из 26 исследований статинов, включенных в метаанализ Сильверманас соавт. [35-59], и из одиннадцати испытаний, которые они исключили [60-69]. Как видно из рисунков 1 и 2, во включенных исследованиях была слабая положительная связь; тогда как ассоциация была обратной в игнорируемых испытаниях.

Таблица 1. Смертность в исследованиях статинов, включенных в метаанализ Сильвермана и др. [2], и в 11 испытаниях статинов, которые они проигнорировали и где авторы сообщили о коронарной и/или общей смертности. Цифры снижения ЛПНП представляют собой приблизительные средние различия между группой лечения и контрольной группой. Среди проигнорированных испытаний только испытания EXCEL [60, 61] были первично-профилактическими

Рисунок 1. Связь между степенью снижения ЛПНП и абсолютным снижением риска смертности от ИБС (в процентах в год) в 21 испытании статинов, в которых была зарегистрирована смертность от ИБС и которые были включены в исследование Сильверманом с соавт., и в 8 игнорируемых испытаниях статинов. ARR ассоциируется со степенью снижения ЛПНП во включенных исследованиях (y = 0,16x - 0,018), но связь обратная в проигнорированных испытаниях (y = 0,08x + 0,062).

Рисунок 2. Связь между степенью снижения ЛПНП и абсолютным снижением риска общей смертности (в процентах в год) в 26 исследованиях статинов, в которых была зарегистрирована общая смертность и которые были включены в исследование Сильверамана с соатв., и в 11 проигнорированных испытаниях. ARR слабо ассоциируется со степенью снижения ЛПНП во включенных исследованиях (y = 0,28x + 0,06), но связь обратная в исключенных исследованиях (y = - 0,49x - 0,81).

Согласно Ference et al. [3] наиболее убедительным клиническим доказательством причинности является «наличие более 30 рандомизированных холестерол-понижающих испытаний, которые последовательно демонстрируют, что снижение уровня ЛПНП снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, пропорциональных абсолютному снижению ЛПНП». Как отмечалось ранее, это не соответствует действительности. Кроме того, на их рисунке 5A, иллюстрирующем ассоциацию, авторы отобразили только данные 12 из 30 испытаний, на которые они ссылаются. Если включить все испытания из таблицы 1, как мы сделали на рисунке 3, нет никакой связи между снижением ЛПНП и частотой коронарных событий.

Рисунок 3. Связь между абсолютным пятилетним снижением риска (ARR) и степенью снижения ЛПНП в 12 исследованиях, включенных в таблицу 4A в документе Ference et al. (r = 2,59) и в 21 испытании, которые они проигнорировали.

Рисунок 4. Связь между абсолютным риском снижения смертности от ИБС в 21 испытании статинов, включенных в исследование Сильвермана с соавт. и в 7 отброшенных испытаниях, и год публикации протоковлов испытания. Вертикальная линия показывает год, когда появились новые правила испытаний. Обозначения см. на рисунке. 1.

Рисунок 5. Связь между абсолютным снижением риска общей смертности в 26 испытаниях статинов, включенных в исследование Сильверманом с соавт. и в 11 проигнорированных испытаниях, и год, когда были опубликованы протоколы испытаний. Вертикальная линия указывает год, в который были введены новые правила испытаний.

Ференс с соавт. [3] утверждают, что краткосрочное наблюдение (2 года или менее) может оказаться неспособным продемонстрировать ассоциацию. Поэтому мы вычислили коэффициенты регрессии после исключения таких исследований, но они не сильно отличаются (включенные исследования: r = + 2,59 против +3,39, исключенные исследования: r = -0,1 против +0,15).

6.2 Преимущество лечения статинов преувеличено

Коллинз с соавт. [1] также использовал RRR для количественной оценки выгоды от лечения статинами. Они утверждали, что снижение уровня ЛПНП на 2 ммоль/л приведет к снижению RRR MVE примерно на 45% в год, и здесь они ссылаются на метаанализ, проведенный Cholesterol Treatment Trialists [70]. Но согласно рисункам 3 и 4 в этой статье, ARR MVE составляла только 0,8% (1% для мужчин и 0,2% для женщин), а показатель ARR общей смертности составлял 0,4% (для обеих полов).

Согласно метаанализу Сильвермана с соавт. [2], снижение ЛПНП снижает риск MVE в первичных и вторичных профилактических исследованиях на 0,35% и 1,0% в год на 1 ммоль/л снижения уровня ЛПНП. Однако, как уже упоминалось, они исключили по меньшей мере одиннадцать неудачных испытаний статинов, в которых сообщалось о MVE. Одна из причин исключения подмножества испытаний может заключаться в том, что они рассматривали испытания с менее чем 50 событиями как ненадежные, но во всех исключенных испытаниях количество событий было выше. Кроме того, ни Коллинз с соавт. [1], ни Сильверман с соавт. [2] не упоминали, что в четырех испытаниях статинов, в которых сравнивали высокое снижение ЛПНПс низким снижением, не было получено существенной разницы в отношении числа MVE, хотя ЛПНП был снижен на 0,4-1 ммоль/л больше в группах с высокими дозами [53, 55, 56, 61].

Более того, наиболее важный результат – увеличение продолжительности жизни – никогда не упоминался ни в одном исследовании, снижающем уровень холестерина, но, как подсчитано недавно Кристенсеном с соавт., лечение статинами не продлевает продолжительность жизни более чем на несколько дней [71].

6.3 Выгода от лечения статинами поставлена под сомнение

В течение нескольких лет многие исследователи ставили под сомнение результаты исследований статинов, потому что им было отказано в доступе к основным данным. В 2004-2005 годах органы здравоохранения в Европе и США ввели новые правила клинических испытаний, в которых указано, что все данные исследований должны быть предоставлены публике. С 2005 года претензии на пользу применения статинов практически исчезли [72]; см. рисунки 4 и 5.6.4.

6.4 Побочные эффекты лечения статинами

Согласно Колинсу с соавт. [1], побочные эффекты от лечения статинами крайне редки, а процент побочных эффектов статинов может быть получен только из рандомизированных контролируемых исследований. Тем не менее, многие побочные эффекты, связанные с лекарствами, в областях терапии появились только в результате обсервационных исследований и постмаркетингового эпиднадзора. Кроме того, большинство испытаний статинов включали период обкатки, в котором участники получали препарат в течение нескольких недель, после чего лица, у которых появились неблагоприятные эффекты, и все. Кто не желал участвовать дальше в исследовании, были из него исключены. Результаты двух испытаний без начального периода [55, 64], в которых высокая доза статинов сравнивалась с низкой дозой, показали, что это эффективный способ минимизировать количество сообщаемых побочных эффектов; в SAGE [64] серьезные побочные эффекты были зарегистрированы более чем у 20% в обеих группах, а в IDEAL [55] это число составляло почти 50%.

Согласно Коллинсу с соавт. [1] миопатия встречается только у 0,01% получающих статины в год, но в большинстве испытаний на статинах миопатия регистрируется только в том случае, если креатинкиназа более чем в десять раз выше, чем обычно. Тем не менее, в исследовании Фмллмпса с соавт. [73], микроскопические исследования биопсий мышц у пациентов, получавших статины, имевших мышечные симптомы и нормальный уровень креатинкиназы, выявили признаки миопатии. Когда пациенты прекратили лечение, этисимптомы исчезли, и повторные биопсии показали исчезновение этой патологии.

Попытка отклонить частое появление мышечных проблем на основе аргумента, что мышечные симптомы являются эффектами ноцебо, также недействительны. В исследовании, проведенном на 22 спортсменах, получавших статины [74], авторы сообщили, что 17 (77%) спортсменов прекратили лечение из-за мышечных симптомов, которые исчезли через несколько дней или недель после отмены препарата. Пояснение вызванных статинами побочных мышечных эффектов, вероятно, связано с тем, что лечение статинами не только блокирует выработку холестерина, но также блокирует производство нескольких других важных молекул, например коэнзима Q10, что необходимо для производства энергии. Поскольку большая часть энергии вырабатывается в мышечных клетках, в том числе в сердце, широкое использование лечения статинами может объяснить эпидемии сердечной недостаточности, которые наблюдались во многих странах [75].

Кроме того, исследования, проведенные методом случай-контроль, и кросс-секциионные исследования показали, что применение статинов наблюдается значительно чаще у пациентов с катарактой [76], потерей слуха [77], суицидальным мышлением [78], периферической нейропатией [79], депрессией [80], болезнью Паркинсона [81], интерстициальным циститом [82], опоясывающим лишаем [83], импотенцией [84], когнитивными нарушениями [85-88] и диабетом [89,90]. В некоторых из этих исследований побочные эффекты исчезли с прекращением приема статинов и ухудшились с началом повторного приема [74, 84, 85]. Поскольку холестерин является жизненно важным веществом для обновления всех клеток, и поскольку статины также блокируют производство других молекул, необходимых для нормальной функции клеток [75], неудивительно, что лечение статинами может приводить к побочным эффектам во многих разных органах.

Согласно Коллинсу с соавт., лечение статинами защищает от рака. Однако в трех исследованиях рак происходил значительно чаще в группах лечения [24], и есть много свидетельств того, что низкий уровень холестерина предрасполагает к раку. Например, несколько экспериментов на грызунах с препаратами для снижения уровня липидов вызывали рак [91], и в девяти людских когортных исследованиях частота рака была связана обратно с уровнями холестерина, измеренными у здоровых людей от 10 до более чем 30 лет назад [24]. Таким образом, исследования случай-контроль, в которых заболеваемость раком у пациентов, получавших статины, была ниже, чем у контрольных, были неверными,поскольку многие лица, не поулчавшие лекарства, имели низкий уровень холестерина, а те, кто принимал статины, проживали большую часть своей жизни с высоким уровнем холестерина, который мог обеспечить защиту от развития рака.

Сообщаемая частота большинства вышеупомянутых побочных эффектов может быть относительно небольшой, но вместе взятое общее число может стать существенным, особенно у пациентов, которые продолжают лечение статинами в течение многих лет.

6.5 Улучшает ли результат лечение ингибиторами PCSK-9?

Недавно был введен новый препарат, снижающий уровень холестерина. Это антитела, которые ингибируют пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), что снижает ЛПНП примерно на 60%. В FOURIER, самом большом и продолжительном испытании ингибитора Эволюкамб сравнивали с плацебо у более чем 27000 пациентов, получавших статины и имевших сердечно-сосудистые заболевания [92]. Испытание было прекращено через 2,2 года, поскольку количество MVE было снижено со статистической значимостью (9,8% против 11,3%). Однако как смертность от ССЗ, так и общая смертность увеличились, хотя и статистически незначимо. Соответственно, возникает вопрос, почему исследование, спонсор которого (Amgen) отвечал за сбор данных, закончилось только через 2,2 года. Кроме того, это исследование является еще одним доказательством отсутствия связи воздействие-реакция между ЛПНП и общей смертностью или смертностью от ССЗ.

7. Является ли семейная гиперхолестеринемия доказательством того, что высокий ЛПНП вызывает сердечно-сосудистую болезнь?

***7.1. Низкий процент лиц с* семейной гиперхолестеринемией (*FH) умирает преждевременно***

В течение многих лет предполагалось, что высокий ЛПНП является причиной повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смерти у лиц с FH, и этот аргумент был использован Коллинзом с соавт. [1] и Ференс с соавт. [2]. Однако многие наблюдения противоречат этой гипотезе.

Например, согласно реестру Саймона Брума, лишь небольшой процент людей с FH умирает в раннем возрасте, а смертность среди пожилых людей не отличается от смертноcти в общей популяции, несмотря на высокий ЛПНП [93]. В исследовании Мандела c соавт. 4688 человек в возрасте 0-92 лет с FH наблюдались в течение 18 лет [94]. За это время умерли113, тогда как ожидаемое число в общей популяции составляло 133. Снижение смертности не могло быть связано с лечением, снижающим уровень липидов, потому что не было существенной разницы между числом получавших лечение среди умерших и выживших лиц старше 18 (88,2% против 89,1%).

7.2. Никаких различий в уровне ЛПНП между лицами с FH с Сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них

Если высокий ЛПНП вывает преждевременное сердечно-сосудистое заболевание у людей с FH, ЛпНП у пациентов с ССЗ должно быть выше по сравнению с остальными, но, по крайней мере, шесть исследований пациентов без лечения с FH не выявили существенных различий в ЛПНП или возрасте [95-100]. Было также показано, что родственники людей с FH без FH могут иметь более короткие сроки жизни, чем общая популяция [101]. Скорее всего, небольшая подгруппа лиц FH и их родственников наследует факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые более важны, чем высокий уровень ЛПНП.

8. Снизилась ли смертность от ССЗ после введения лечения статинами?

В течение десятилетий во многих странах наблюдалось снижение смертности от ССЗ, и предполагали, что причиной снижения является увеличение использования лечения статинами. Однако эта интерпретация весьма сомнительна [72]. В шведском исследовании, включавшем 289 из 290 муниципалитетов, не было обнаружено никакой ассоциации между использованием статинов и изменением смертности от острого инфаркта миокарда (ОИМ) [102]. Кроме того, Американское обследование состояния здоровья и питания [103] показало, что в период 1999-2006 годов количество АМI и инсультов увеличилось с 3,4 до 3,7% и с 2,0 до 2,9% соответственно. В течение того же периода средний уровень ЛПНП снизился с 126,1 до 114,8 мг/дл, а самостоятельные сообщения использования препаратов, снижающих уровень липидов, увеличилась с 8 до 13,4%. Кроме того, использование статинов в 12 европейских странах в период с 2000 по 2012 год не было связано с уменьшением смертности от ИБС или темпами ее изменения за эти годы [104].

9. Заключение

Идея о том, что высокие уровни холестерина в крови является основной причиной CVD невозможна, потому что люди с низкими уровнями страдают так же от атеросклероза, а риск страдания от ССЗ одинаков или выше. Гипотеза холестерина сохраняяласть в течение десятилетий экспертами, которые использовали вводящую в заблуждение статистику, исключали результаты неудачных испытаний и проигнорировали многочисленные противоречивые наблюдения.

10. Комментарии экспертов

В нашем анализе трех основных обзоров [1-3], в которых утверждается, что гипотеза холестерина неоспорима и что лечение статинами является эффективным и безопасным способом снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, мы обнаружили, что их утверждения недействительны, скомпрометированы неверной статистикой, полученной посредством исключения неудачных испытаний, минимизацией побочных эффектов снижения холестерина и игнорирования противоречивых наблюдений независимых исследователей. Обычный аргумент в поддержку гипотезы липидов состоит в том, что многочисленные исследования молодых людей и людей среднего возраста показали, что высокий общий холестерин или ЛПНП предсказывают будущее CVD. Это правильно, но ассоциация не совпадает с причинностью. Немногие авторы приспособились к другим факторам, повышающим сердечно-сосудистую систему, таким как психический стресс, факторы свертывания, воспаление, инфекции и чувствительность к эндотелию, все из которых тесно связаны с аномалиями рецепторов ЛПН [105]. Например, психический стресс может вызвать рост холестерина [17, 18 – возможно потому, что холестерин необходим для производства кортизола и других гормонов стрессового стресса, и психический стресс может вызвать сердечно-сосудистые заболевания путем увеличения производства эпинефрина и норадреналина, которые способствуют гипертонии и гиперкоагуляции. Причина, по которой высокий общий холестерин является фактором риска только для молодых людей и людей среднего возраста, может заключаться в том, что умственный стресс чаще встречается среди трудящихся, чем среди пенсионеров старшего возраста. Важно подчеркнуть, что ЛПНП участвует в работе иммунной системы, придерживает и инактивируя все виды микроорганизмов и их токсичных продуктов, и что многие наблюдения и эксперименты инкриминируют инфекции как возможный причинный фактор ССЗ [21-23], и наши результаты показывают, что могут быть лучшие методы, чем снижение холестерина, для предотвращения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

11. Пятилетний обзор

Лечения статинами назначается для постоянного использования, но очень немногие испытания продолжаются в течение более чем нескольких лет. В самом долгом наблюдательном исследовании (20 лет) [106] авторы утверждали, что правастатин, используемый в качестве первичной профилактики, снизил риск ИБС на 27% и риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 25%. Однако эти цифры представляли собой РРР; ARR составлял всего несколько процентных пунктов. Более серьезным предвзятым утверждением является то, что упомянутотолько в дополнении: авторы не знали, сколько участников использовали правастатин в течение 20 лет наблюдения после исследования [107]. Соответствующей целью будущих исследований будет поощрение сравнения состояния здоровья тех, кто принимал статины в течение многих лет, со статусом не получавших лечение лиц с теми же факторами риска, которые прожили так же долго.

Гипотеза о липидах была увековечена авторами, которые проигнорировали результаты испытаний с отрицательным результатом, неправильно использовали статистику и игнорировали все противоречия, документированные независимыми исследователями. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с FH был основным аргументом в поддержку гипотезы липидов. Удивительно, но несколько исследований людей с FH, не получавших лечение, показали, что ЛПНП не отличается существенно между теми, у кого нет сердечно-сосудистых заболеваний, и кто от них страдает [95-100],а пожилые люди с FH живут так же долго, как пожилые люди из общего населения, несмотря на их высокий ЛПНП [93, 94]. Лица с FH со значительными ССЗ могут унаследовать другие, более важные факторы риска, чем высокий ЛПНП. Несмотря на то, что ЛПНП обычно называют «плохим холестерином», мы показали, что высокие уровни ЛПНП оказываются не связанными с риском сердечно-сосудистых заболеваний, как у лиц с FH, так и у всего населения, и что польза от использования препаратов, снижающих уровень холестерина, вызывает сомнения. Поэтому систематический поиск других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний является важной темой для будущих исследований.

12. Ключевые проблемы

В многочисленных наблюдениях и экспериментах показано, что гипотеза о том, что высокий общий холестерин или ЛПНП вызывает атеросклероз и сердечно-сосудистую дисфункцию, ложная.
Тот факт, что высокий уровень ЛПНП является выгодным с точки зрения общей продолжительности жизни, был проигнорирован исследователями, которые поддерживают гипотезу липидов.
Утверждение о том, что лечение статинами полезно, было поддержано людьми, которые проигнорировали результаты испытаний с отрицательными результатами и использовали ложную статистику.
То, что лечение статинами имеет много серьезных побочных эффектов, было сведено к минимуму лицами, которые использовали вводящий в заблуждение проект и проигнорировали отчеты независимых исследователей.
То. что высокий уровень ЛПНП является причиной сердечно-сосудистых заболеваний при FH, сомнительно, потому что ЛПНП не отличается у людей, не получающих лечение при FH и имеющих или не имеющих ССЗ.
Миллионы людей во всем мире, включая многих без истории сердечных заболеваний, принимают статины, и в настоящее время продвигаются ингибиторы PCSK-9 для снижения ЛПНП, несмотря на неочевидные преимущества и серьезные последствия.
Мы предлагаем, что клиницисты должны отказаться от использования статинов и ингибиторов PCSK-9, а вместо этого идентифицировать фактические причины ССЗ и нацеливаться на них.

Декларация об интересах

У. Равнсков, М де Лорджерил, Р. Хама, М. Кендрик, Х Окуяма и Р. Сундберг опубликовали книги с критикой гипотезы холестерина. П. Дж. Рош отредактировал книгу с критикой гипотезы холестерина. KS Mccully имеет патент США на протокол снижения гомоцистеина. У авторов нет принадлежности или финансового участия в какой-либо организации с финансовой заинтересованностью или финансовым конфликтом.

*************************************************************
Ссылки

1. Collins R, Reith C, Emberson J et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532-61. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5

пятница, 5 октября 2018 г.

"Плохой" холестерин обвинен незаслуженно, а лечение статинами сомнительно и опасно