Патофизиология диабета 2 типа: эволюция нашего понимания

 J Fam Pract

2016 Apr;65(4 Suppl):supp_az_0416.

Pathophysiology of Type 2 Diabetes: The Evolution of Our Understanding

Оригинал здесь:  

https://www.mdedge.com/content/pathophysiology-type-2-diabetes-evolution-our-understanding-0

(Перевод З. Дымент) 

Стивен Брантон, 
адъюнкт-профессором кафедры семейной медицины Университета Северной Каролины (UNC), Чапел-Хилл

Ключевые моменты

Первоначально считалось, что диабет — это заболевание поджелудочной железы, которое приводит к дефициту инсулина.

В настоящее время известно, что диабет 2 типа является мультисистемным заболеванием, поражающим поджелудочную железу, мышечную ткань, печень, жировые клетки, почки и головной мозг.

Мультисистемная патофизиология диабета 2 типа требует многогранного подхода к лечению, сочетающего разные виды терапии с взаимодополняющими механизмами действия.

Абстракт

В настоящее время считается, что диабет 2 типа (СД2) представляет собой сложное заболевание, поражающее несколько систем органов. Однако в начале 1900-х годов ученые считали диабет простым заболеванием, вызванным дефицитом инсулина, который вызван повреждением поджелудочной железы. С тех пор несколько других систем были признаны ответственными за диабет за их роль в патофизиологии СД2. Сопутствующие патологии включают снижение обратного захвата глюкозы скелетными мышцами, повышенную выработку глюкозы печенью, снижение функций слизистой оболочки кишечника, повышенную секрецию глюкагона (гормон, действие которого противоположно действию инсулина) α-клетками поджелудочной железы, повышенный липолиз (расщепление жтиров) в жировых клетках, повышенную задержку глюкозы почками и даже гипоталамусом, резистентность к инсулину в головном мозге. Совсем недавно было высказано предположение, что катехоламины (группа веществ, вырабатываемых в надпочечниках), витамин D,тестостерон и некоторые другние вещества также могут влиять на развитие СД2. Сочетание различных терапевтических подходов позволяет индивидуализировать лечение СД2.  

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой гетерогенное, сложное мультисистемное заболевание с множественными сопутствующими заболеваниями, требующее многогранного и индивидуального подхода к лечению. В то время как сложность СД2 в настоящее время изучена более полно, в 1920-х годах научное сообщество считало диабет простым заболеванием поджелудочной железы. За последние 30 лет на основе исследований выявлялось все больше и больше важных участников, включая печень, мышцы, почки, жировые клетки, мозг, α-клетки поджелудочной железы и кишечник, а также различные гормоны и даже такие факторы, как системное воспаление, генетика и окружающая среда.

По мере углубления научного понимания патофизиологии СД2 становятся возможными новые варианты лечения, расширяющие возможности для улучшения контроля над этим сложным расстройством. В этом обзоре рассматривается эволюция нашего понимания СД2 и то, как современные теории о лежащей в его основе патофизиологии определяют наш подход к лечению.

Больше, чем β-клетка

В 1936 г. Химсворт поставил под сомнение представление о том, что диабет — это просто болезнь недостаточности инсулина в поджелудочной железе, предложив, что диабет можно дифференцировать на подтипы на основе чувствительности к инсулину. Эта концепция получила поддержку в 1960 г., когда Ялоу и Берсон продемонстрировали, что пациенты со старым диабетом имели более высокие, чем обычно, уровни циркулирующего инсулина. На основании этих результатов были выделены 2 различные диабетические патологии: инсулинозависимый диабет (теперь известный как СД1) и инсулиннезависимый диабет (теперь известный как СД2).

Триумвират

В соответствии с этой растущей сложностью в 1987 году ДеФронцо представил идею о том, что СД2 возникает в результате дефицита β-клеток поджелудочной железы, и инсулинорезистентности в мышцах и печени. ДеФронцо отметил, что у пациентов с нормальным весом и СД2 взаимосвязь между уровнем глюкозы натощак и реакцией инсулина на пероральный тест на толерантность к глюкозе имеет перевернутую U-образную форму: увеличение уровня глюкозы натощак первоначально стимулирует компенсаторное увеличение выработки инсулина β-клетками, но по мере дальнейшего повышения уровня глюкозы натощак β-клетки не могут поддерживать это повышенное производство. В результате выработка инсулина у пациента непропорционально низка по сравнению с высоким уровнем глюкозы в плазме натощак. Таким образом, при рассмотрении хронической гипергликемии, характерной для СД2, кажущиеся нормальными уровни секреции инсулина на самом деле являются отражением дисфункции β-клеток.

В дополнение к непропорциональной инсулиновой реакции у пациентов с СД2 эффекты инсулина притупляются по всему телу. Другими словами, пациенты с СД2 инсулинорезистентны, что еще больше увеличивает нагрузку на β-клетки. ДеФронцо отметил эффекты резистентности к инсулину в периферических мышечных тканях и печени (которые вместе с поджелудочной железой он назвал «триумвиратом»). Поглощение глюкозы в ответ на инсулин заметно снижено в периферических мышечных тканях пациентов с СД2, по сравнению со здоровыми людбми. Кроме того, было обнаружено, что продукция глюкозы в печени повышена, несмотря на гиперинсулинемию натощак, что свидетельствует о резистентности печени к инсулину. Механизм этой резистентности к инсулину в то время был неизвестен, но стало ясно, что СД2 является мультисистемным заболеванием.

Зловещий октет

К 2009 году, в свете растущей сложности понимания СД2, ДеФронцо расширил свою модель СД2 от триумвирата до того, что он назвал «зловещим октетом». Модель «зловещего октета» признала роль жировых клеток, желудочно-кишечного тракта, α-клеток поджелудочной железы, почек и головного мозга вместе с мышцами, печенью и β-клетками как факторы патогенеза СД2. В жировых клетках здоровых людей инсулин тормозит расщепление жиров, тем самым подавляя высвобождение свободных жирных кислот. У пациентов с СД2 резистентность к инсулину препятствует действию инсулина на жировые клетки, что приводит к усилению липолиза и повышению концентрации свободных жирных кислот. Избыток свободных жирных кислот вызывает липотоксичность, что еще больше способствует резистентности к инсулину. Кроме того, в кишечнике синтезируются два белка, глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид,  которые активируют рецепторы на β-клетках поджелудочной железы. Эти рецепторы стимулируют секрецию инсулина при повышенных уровнях глюкозы в плазме, способствуя постпрандиальной (после еды) инсулиновой реакции. Кроме того, глюкагоноподобный пептид-1 также действует на α-клетки поджелудочной железы, снижая секрецию глюкагона и задерживая опорожнение желудка. У пациентов с СД2 инкретиновый эффект снижен, что потенциально отражает снижение секреции или эффективности инкретинов.

В соответствии с повреждением α-клеток поджелудочной железы, у людей с СД2 также могут быть более высокие, чем ожидалось, уровни глюкагона, особенно с учетом того, что секреция глюкагона обычно подавляется при наличии гипергликемии и гиперинсулинемии. Глюкагон секретируется α-клетками и, по существу, противостоит действию инсулина, увеличивая выработку глюкозы в печени и обеспечивая поступление глюкозы в мозг. 

У пациентов с СД2 вливание соматостатина (который подавляет как инсулин, так и глюкагон) снижает выработку глюкозы в печени. Раздельное вливание соматостатина с инсулином, совместно подавляющих эффекты глюкагона, еще больше снижает выработку глюкозы в печени. Это наблюдение связывает глюкагон с пропорциональным выходом глюкозы в печени, и далее связывает повышенное производство глюкозы в печени, наблюдаемое при СД2, с повышенным уровнем глюкагона, что указывает на дисфункцию α-клеток как ключевой фактор гипергликемии натощак. Кроме того, амилин, который высвобождается из β-клеток поджелудочной железы вместе с инсулином, подавляет высвобождение глюкагона из α-клеток поджелудочной железы, задерживает опорожнение желудка и увеличивает чувство сытости. По мере снижения функции β-клеток и секреции инсулина секреция амилина также снижается, что еще больше способствует гипергликемии.

Кроме того, глюкоза фильтруется почками, и почти вся она впоследствии реабсорбируется, в основном через натрий-глюкозный котранспортер 2 (SGLT-2). У здоровых людей избыток глюкозы выводится с мочой для поддержания гомеостаза глюкозы. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов с СД2 повышены как экспрессия SGLT-2, так и порог выведения избытка глюкозы, что приводит к тому, что почки продолжают реабсорбировать глюкозу, несмотря на повышенный уровень глюкозы в плазме, а не выделяют ее с мочой.

Наконец, инсулинорезистентность влияет даже на мозг, хотя механизм этого менее ясен. Исследование на крысах показало, что активация передачи сигналов инсулина в гипоталамусе необходима для того, чтобы инсулин тормозил эндогенную выработку глюкозы. Таким образом, резистентность к инсулину в гипоталамусе может нарушать поддержание гомеостаза глюкозы и способствовать патогенезу СД2. Исследование с помощью магнитно-резонансной томографии у людей, в котором изучались области гипоталамуса, связанные с регуляцией аппетита, показало, что у пациентов с ожирением снижена тормозная реакция после приема глюкозы по сравнению с худыми людьми из контрольной группы. ДеФронцо предположил, что это может быть проявлением резистентности к инсулину головного мозга и предположил, что это влияет на потенциальную резистентность к инсулину при ожирении и на развитие СД2.

В совокупности эта обширная модель патофизиологии СД2 обеспечивает направление терапевтического вмешательства для долгосрочного контроля уровня глюкозы и снижения риска диабетических осложнений. ДеФронцо использовал эту модель, чтобы предположить, что мультисистемная дисфункция СД2 требует комбинации методов лечения, направленных на несколько патофизиологических дефектов, а не монотерапии для воздействия только на один дефект, такой как высокий уровень глюкозы в крови.

Будущие претенденты

Поскольку исследования в этой терапевтической области продолжаются, появляются дополнительные потенциальные участники патофизиологии СД2. Калра с коллегами  предложили 4 дополнения к зловещему октету, расширив список до «грязной дюжины». Во-первых, это катехоламины, включая дофамин, которые были идентифицированы в 1970-х годах в связи с их ролью в регуляции сердечно-сосудистого и метаболического гомеостаза и являются мишенью для бромокриптина, модулятора дофамина, одобренного для лечения СД2 в 2009 г. Далее следуют витамин D, низкий уровень которого был связан с повышенным риском развития диабета и резистентности к инсулину, и ренин-ангиотензиновая система, которая, как известно, влияет на резистентность к инсулину и участвует во многих сопутствующих заболеваниях, связанных с СД2 (гипертония, ретинопатия), нефропатия и сердечно-сосудистые заболевания). Влияние этих гормонов не так хорошо известно, как влияниие ранее обнаруженных факторов, и понимание сложности СД2 все еще растет. 

Терапевтическая дорожная карта

В обновленном заявлении о позиции Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета от 2015 г. повторяются предыдущие версии рекомендаций этих организаций и по-прежнему подчеркиваются индивидуальные потребности каждого пациента, которые необходимо учитывать при разработке плана лечения. ADA рекомендует, чтобы терапия с дополнительными действиями добавлялась последовательно по мере того, как уровень A1C у пациента превышает индивидуальную цель — обычно 7,0% — и Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американский колледж эндокринологов рекомендуют начинать двойную терапию для пациентов при  A1C> 7,5%. Имея несколько классов препаратов, врачи могут помочь своим пациентам улучшить или поддерживать гликемический контроль, воздействуя на определенные элементы диабетической патологии.

Представленное ДеФронзо описание патогенеза СД2 предлагает 8 ключевых целей для терапевтического вмешательства. Различные классы доступных в настоящее время сахароснижающих препаратов, включая метформин, агонисты рецепторов ГПП-1 (ГПП-1РА), дипептидилпептидазу-4 (DPP-4), тиазолидиндионы (TZD) и ингибиторы SGLT-2, нацелены на разнеые мишени. Метформин, наиболее часто назначаемый пероральный сахароснижающий агент, воздействует на печень, снижая выработку глюкозы в печени. RA GLP-1 повторяют эффекты GLP-1 и влияют на многие аспекты диабетической патологии. В α- и β-клетках поджелудочной железы GLP-1RA увеличивают секрецию инсулина и амилина и ингибируют секрецию глюкагона, в то время как в кишечнике задерживается опорожнение желудка, а в головном мозге увеличивается насыщение. GLP-1RA также повышают чувствительность к инсулину в мышцах и снижают выработку глюкозы в печени. Ингибиторы фермента ДПП-4, расщепляющие ГПП-1, усиливают действие ГПП-1, особенно в отношении стимуляции высвобождения инсулина (β-клетки) и подавления высвобождения глюкагона (α-клетки). ДПП-4 ингибиторы также разрушают GIP. TZD обладают плейотропным действием, воздействуя на дефекты жировых клеток, ингибируя липолиз и снижая концентрацию свободных жирных кислот.TZD также повышают чувствительность к инсулину в мышцах и печени. Наконец, ингибиторы SGLT-2 действуют в почках, снижая реабсорбцию глюкозы и увеличивая количество выделяемой глюкозы.

В дополнение к указанным  классам препаратов, важным терапевтическим средством для многих пациентов является инсулин, в то время как препараты сульфонилмочевины имеют долгую историю использования в качестве пероральных сахароснижающих средств. Амилиномиметики повышают уровень амилина, и их принимают вместе с инсулином, чтобы воздействовать на постпрандиальную секрецию глюкагона. Применение этих различных препаратов в различных комбинациях позволяет разрабатывать индивидуальные цели лечения и целевые результаты для каждого пациента. 

Выводы

Научное понимание диабета продвинулось далеко за пределы его первоначальной классификации как заболевания, связанного с инсулином и поджелудочной железой, что привело к разработке более широкого набора лекарств, влияющих на множественные механизмы заболевания. Однако, несмотря на глубину существующей модели СД2, исследования будут продолжать углублять наше понимание этого мультисистемного расстройства. С каждым шагом вперед и каждым достижением появляется потенциал для новых методов лечения и улучшения ведения растущей популяции пациентов с СД2.