30 августа 2018 года |
https://doi.org/10.3389/fnut.2018.00075
Кетогенное соотношение определяет метаболические эффекты
макронутриентов и предотвращает неверную интерпретацию диеты
Таня Зильбертер и Юрий Зильбертер
Марсель, Франция
(Перевод Зои Дымент)
Вступление
Томас Сейфрид заметил в своей книге [(
1), стр. 6]: «Определение кетогенной диеты допускает
значительную свободу выбора пищи, в то время
как у
человека снижается уровень глюкозы
в крови и производятся кетоны». К сожалению, эти параметры не учитываются
во многих, если не в большинстве исследований
метаболических эффектов макроэлементов. Между тем, существует четкий способ
предсказать, будет ли диета индуцировать кетоз, и цель этой статьи состоит в
том, чтобы пропагандировать более широкое использование этого на практике.
Почему это так важно?
Превышение потребления углеводов, типичное для западной
диеты, может нанести вредный эффект метаболизму и увеличить риск возникновения
и прогрессирования многих нейродегенеративных заболеваний (2-4). С другой стороны, диеты с высоким содержанием
жиров и низким содержанием углеводов снижают аппетит, вероятность пищевой
зависимости и ожирения и являются нейрозащитными (5, 6).
Углеводное ограничение индуцирует физиологические изменения, которые очень
похожи на хорошо документированные положительные эффекты ограничения калорий (7, 8). Напротив, отличительной чертой высокоуглеводных
диет является гомеостатическая недостаточность (9),
перепроизводство реактивных видов кислорода и продуктов гликирования, что связано с нейровоспалением и нейродегенерацией
(10-12). Однако значение понятия «высокий» или
«низкий» в определении диеты изменилось по сравнению с ранее установленным количественным критерием,
известным как кетогенное соотношение.
Кетогенное
соотношение
Почти сто лет назад Вудьятт (13)
писал: «Антикетогенез вызывается определенными продуктами, получающимися при окислении глюкозы, взаимодействием между этими
продуктами, с одной стороны, и одним или несколькими ацетоновыми телам – с
другой». Кетогенное отношение (KR), предложенное Шаффером (14), представляет собой отношение суммы кетогенных
факторов к сумме антикетогенных факторов: KR = K/AK.
…
Уайлдер и Уинтер (15) описали КR пищи в терминах, когда содержание жира превышает общее количество
углеводов и белков. Обоснование было основано на их собственном
экспериментальном наблюдении, что жиры преимущественно кетогенны (90%),
углеводы почти 100% антикетогенны, а белок является кетогенным и
антикетогенным, 46-58% соответственно. Они пришли к выводу, как и Вудьятт с Сансумом (13),
что КR для индукции
кетогенеза должно быть 2 или выше, а верхний предел антикетогенеза равен 1.
В 1980 году Уизроу (16) изменил уравнение, и с тех пор оно выглядело так:
KR = (0,9 F + 0,46 P): (C + 0,58 P + 0,1 F),
где F представляет собой жир в граммах; P представляет собой
белок в граммах, а C – углеводы в
граммах. В настоящее время это уравнение редко используется в исследованиях
питания и, тем более, в диетической практике, что вызывает сожаление, поскольку
правильно рассчитанные КR
выявляют интересные образцы диетических эффектов. Ранее (9), используя уравнение Уизроу, мы вычислили KR в ряде диет и пришли к выводу,
что водораздел в группе эффектов происходит при KR около 1,7. Выше этого значения метаболические
особенности диет были характерны для кетогенеза, а ниже этого значения они были
характерны для способствующей ожирению высокожировой диете (oHFD), которая, в
отличие от диеты, приводящей к кетозу (KD), содержит много жира и углеводов. Мы проанализировали три группы диет, чтобы
сравнить наше наблюдение в отношении водораздела с классификацией диет,
сделанных авторами 62 исследований, в которых можно было вычислить КR.
Неопределенность в
маркировке текущей диеты
Мы можем видеть, что нет общих критериев при выборе
диетических композиций для группы «нормального контроля» (рис. 1А). Подавляющее
большинство диет «нормального контроля» явно антикетогенны (KR ниже или равны
1). Группа диет oHFD имела более широкий спектр КR, от антикетогенного 0,456 до
явно кетогенного 2,994. KR диет, которые были расценены авторами как
кетогенными, были особенно широкими: от
0,36 до 6. Макроэлементные составы диет oHFD и KD перекрываются, хотя в
литературе рассматриваются как противоположные.
Метаболические и нейропротективные эффекты KD
экспериментально и клинически подтверждены, однако низкий уровень соблюдения
строгой KD вызывает массовые попытки
уменьшить KR ниже 2, что в течение столетия считалось минимальным принятым значением для кетогенной диеты.
Примером может служить модифицированная диета Аткинса (MAD),
впервые опробованная в больнице Джона Хопкинса. Это протокол, воспроизводящий
фазу индукции исходной диеты Аткинса. MAD составлена приблизительно из 10% энергии углеводов, 30% белка и 60% от жира, без ограничения калорий (55-58). MAD использовалась для лечения ряда
заболеваний, прежде всего в случаях неподдающейся лечению другому эпилепсии детства, а также при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых и при
патологиях использования глюкозы (58). MAD считается «кетогенной», в то время
как KR = 1,3 (рассчитанный на основе 11). Однако
его эффективность ограничена: хотя 70% пациентов с эпилепсией на MAD испытывали
50%-е сокращение приступов, после перехода
на строгую клиническую KD (KR = 4)приступы
сокращались еще на 37 %, пациенты
воспользовались дополнительным улучшением на 37%, а у 18,5% исчезли приступы
вообще (13, 59, 60), что указывает на то, что КR
действительно является важным предиктором эффективности диеты.
Эффект KD и oHFD
На основе нашего обзора KR-зависимых эффектов диет (6) мы составили
краткий обзор, чтобы демонстрировать критические различия между KD и oHFD.
- Риски патологий, вызванных гипометаболизмом мозга
(например, вследствие гипоксии, гипогликемии, травмы головного мозга) снижаются
на диетах, способных индуцировать кетогенез; показано противоположное для диет
oHFD (39, 61-69).
- Показано, что воспаление, например, нейровоспаление,
индуцируется oHFD, но снижается на KD (70-78),
что приводит к улучшению когнитивной
функции (76, 78-82).
- Нейронная гиперактивность и эпилепсия ослабляются на KD,
но усугубляются на oHFD (75, 83-85, 85-88).
- Ингибирование роста опухоли и метастазов, а также
неоангиогенез опухоли продемонстрированы для KD, тогда как oHFD увеличивает
риск канцерогенеза (8, 89-92).
- KD уменьшала риск сердечно-сосудистых заболеваний, в то
время как оHFD увеличивала их (93, 94).
- KD снижала риск диабета 2-го типа, улучшала контроль осложнений
и контроль глюкозы, в то время как oHFD увеличивала риск, усугубляла осложнения и индуцировала непереносимость
глюкозы (95-99).
Ниже кетогенного порога
При изменении КR между 1 и 2метаболизм
неопределенный, эффекты плохо
предсказуемы, результаты смутные. Наиболее критическим значением является 1,5, экспериментально достигнутый
порог антикетогенеза (100). Здесь мы сообщаем о
результатах нашего анализа некетогенных диет на основе следующих исследований:
- Очень низкая углеводная диета [VLCD, (51)];
- Диета Аткинса – индукционная и поддерживающая фаза, безуглеводная диета и диета с очень
низким содержанием жиров [VLFD, (52, 53)];
- Диета MAD, безуглеводная, Weight Watchers (WW) и VLFD (54);
- Кетогенная низкоуглеводная диета (KLC) и некетогенная
низкоуглеводная диета (НЖК) (25).
Общей чертой
этих диет было то, что ни одна из них не достигала порога кетогенеза,
определяемого как КR =
1,5 (100). Диеты были примерно изокалорическими
(1412 ± 35,5 ккал/ сут., потребление калорий в WW в среднем 1400 ккал), при
этом основной результат – потеря массы тела. Помимо строго утилитарной точки зрения, потеря массы тела
является показателем липолиза и, следовательно, вероятности кетогенеза.
В диетах с KR от 1,413 до 0,06 результат метаболизма не зависел непосредственно
от KR, как в случае, когда он выше кетогенного порога, что указывает на то, что преобладают
механизмы, отличные от уравновешивания кетогенеза-гликолиза. Действительно, в
исследовании Johnston et al. (25) наблюдалась обратная зависимость: диета KLC,
имеющая в шесть раз более высокий КR, чем на НЖК (0,35 против
0,06), имела почти в два раза меньший эффект (4 против 7 кг), что приводило
авторов к выводу, который они даже использовали в качестве названия статьи:
«Кетогенные низкоуглеводные диеты не имеют метаболических преимуществ перед
некетогенными низкоуглеводными диетами» – хотя обе диеты были, несомненно,
антикетогенными.
Ранее (26) было показано, что
преобладание углеводов в диетах с одинаковым содержанием белка увеличивает
потребление энергии в режиме потребления ad
libitum, инициируя порочный круг негомеостатического процесса, включая поиск
вознаграждения и пищевую зависимость (101), и
преобладание энергосберегающего метаболического режима над гомеостатически
сбалансированным режимом (9). Теоретически, ниже KR = 1,5
преобладает глюкоцентрический метаболический режим, а выше KR = 1,5 доминирующий
метаболический режим является адипоцентрическим, и важным следствием является
начало липолиза (102).
Вот почему потеря
массы тела является удобным параметром диеты, косвенно указывающим на то, что
происходят липолитические процессы. Измерено эмпирически (100), что кетоз не наблюдается при КR ниже 1,5, однако «кетогенной» называли
MAD (KR = 1,021) и даже до KLC (KR = 0,36).
Существует поворотная точка в эффектах KR при KR = 0,5,
ближайшая к этой точке является безуглеводная диета ( KR = 0,438, (52-54)]. Дальнейшее уменьшение KR до значения 0,06
привело к инвертированной U-образной зависимости доза-реакция ниже порога кетогенеза.
Обсуждение
В настоящее время классификация диет довольно
неудовлетворительна, и метки диеты, предложенные авторами (совершенно
произвольно) как «нормальная», «оHFD» или «кетогенная» часто не соответствуют по
макроэлементам таким определениям. Описание, основанное на процентах энергии от каждого из макронутриентов,
не позволяет легко квалифицировать тип диеты и унифицировать категоризацию.
Соотношение макроэлементов в терминах кетогенности часто игнорируется при
квалификации метаболических эффектов. Самым ярким примером этого является диета
oHFD, которая на самом деле также высока по углеводам. Как мы кратко обсудили
выше, ее эффекты диаметрально противоположны эффектам кетогенной диеты, которая
также имеет высокое содержание жиров, но низкое содержание углеводов, что
приводит к поразительным различиям в физиологических эффектах диет.
Аd libitum (вволю) доступ к пище является стандартным
протоколом в экспериментах на животных, хотя его достоверность подвергается
сомнению, поскольку субъекты становятся «сидячими, страдающими ожирением,
непереносимостью глюкозы и на пути к преждевременной смерти» [(103), стр. 6, 127]. С другой стороны, низкоуглеводные
диеты с высоким содержанием жира имеют ряд метаболических преимуществ:
например, они способствуют увеличению затрат энергии за счет увеличения
термогенного эффекта и выделения кетоновых тел (104).
Более высокое потребление углеводов ассоциировалось с более
плохим состоянием пациентов с болезнью Альцгеймера (105),
тогда как KD улучшало познавательную функцию независимо от потери веса у здоровых людей (80). KD улучшала
словесный запас и время реакции у детей с эпилепсией и расстройством внимания (4), концентрации и памяти – у взрослых с рассеянным
склерозом (106). Диеты, ограничивающие
потребление углеводов, имитируют эффекты голодания или ограничение калорийности
(102). На самом деле, ограничение калорий даже не требуется на очень низкой
углеводной диете для достижения желаемых целей, в то время как на высокоуглеводной
диете при низком уровне жирав ограничение калорий является основным требованием
(107).
Метаболический эффект диетического жира на энергетический
гомеостаз отличается от эффектов углеводов двумя основными чертами. Одна из них
– способность хранить энергию в жировых депо – исключительно хороша, но
углеводы ограничены в этой способности. Другая – способность увеличить потребление
энергии. Углеводы обладают характерной способностью вызывать положительное вознаграждение
и, следовательно, склонность к ним (5, 101, 108-110),
в то время как значительное ограничение углеводов в VLCD вызывает не только
снижение потребления энергии, но и увеличение расходов энергии как в покое, так и в активном состоянии (51).
Несмотря на эти не гомеостатические особенности, эти механизмы эволюционно
уместны в дикой природе, но, как только условия жизни изменяются, стремление
максимизировать хранилище энергии становится метаболической ловушкой,
приводящей к не гомеостатическому избыточному потреблению и всем отрицательным
метаболическим последствиям, которые они вызывает.
В заключение отметим, что нынешняя классификация диет
приводит к терминологической путанице. Мы считаем, что переосмысление существующего
описательного подхода и реанимация столетнего качественного и четкого критерия
может способствовать использованию общего языка и предметной дискуссии в
области питания и обмена веществ.
Ссылки:
. Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. Hoboken, NJ: Wiley (2012)
2. Seneff S, Wainwright G, Mascitelli L. Nutrition and Alzheimer's disease: the detrimental role of a high carbohydrate diet.
Eur J Intern Med. (2011) 22:134–40. doi: 10.1016/j.ejim.2010.12.017
3. Miranda HV, Outeiro TF. The sour side of neurodegenerative disorders: the effects of protein glycation.
J Pathol. (2010) 221:13–25. doi: 10.1002/path.2682
4. Auburger G, Kurz A. The role of glyoxalases for sugar stress and aging, with relevance for dyskinesia, anxiety, dementia and Parkinson's disease.
Aging (2011) 3:5–9. doi: 10.18632/aging.100258
5. Avena NM, Gold MS. Food and addiction – sugars, fats and hedonic overeating.
Addiction (2011) 106:1214–5. discussion: 1219–20. doi: 10.1111/j.1360-0443.2011.03373.x
6. Zilberter T, Zilberter Y. Energy metabolism: from neurons and glia to the whole brain: pathology and metabolic correction.
Adv Physiol Sci. (2012) 43:37–54.
7. Domouzoglou E, Maratos-Flier E. Fibroblast growth factor 21 is a metabolic regulator that plays a role in the adaptation to ketosis.
Am J Clin Nutr. (2011) 93(Suppl.):901S–5S. doi: 10.3945/ajcn.110.001941
8. Klement RJ, Champ CE. Calories, carbohydrates, and cancer therapy with radiation: exploiting the five R's through dietary manipulation.
Cancer Metastasis Rev. (2014) 33:217–29. doi: 10.1007/s10555-014-9495-3
9. Zilberter T. Carbohydrate-biased control of energy metabolism: the darker side of the selfish brain.
Front Neuroenerget. (2011) 3:8. doi: 10.3389/fnene.2011.00008
10. Bernhard W, Guzmán-Ruiz M, Layritz C, Legutko B, Zinser E, García-Cáceres C, et al. (2017). Dietary sugar is critical for high fat diet-induction of hypothalamic inflammation via advanced glycation end-products.
Mol Metab. 6:897–908. doi: 10.1016/j.molmet.2017.06.008
11. Aragno M, Mastrocola R. Dietary sugars and endogenous formation of advanced glycation endproducts: emerging mechanisms of disease.
Nutrients (2017) 9:385. doi: 10.3390/nu9040385
12. Gao Y, Bielohuby M, Fleming T, Grabner GF, Foppen E, Bernhard W, et al. Dietary sugars, not lipids, drive hypothalamic inflammation. Research Gate. (2017) Available Online at: Researchgate
https://goo.gl/kNa4wi (Accessed May 15, 2018).
13. Woodyatt RT. The action of glycol aldehyd and glycerin aldehyd in diabetes mellitus and the nature of antiketogenesis.
JAMA (1910) 55:2109–12. doi: 10.1001/jama.1910.04330250005003
14. Shaffer PA Antiketogenesis. I. An
in vitro analogy.
J BiolChem. (1921) 47:433–73.
15. Wilder RM, Winter MD. The threshold of ketogenesis.
J Biol Chem. (1922) 52:393–401.
16. Withrow CD. The ketogenic diet: mechanism of anticonvulsant action.
Adv Neurol. (1980) 7:635–42.
17. Pandit R, De Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Neurobiology of overeating and obesity: the role of melanocortins and beyond.
Eur J Pharmacol. (2011) 660:28–42. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.01.034
18. Coscina DV, Yehuda S, Dixon LM, Kish SJ, Leprohon-Greenwood CE. Learning is improved by a soybean oil diet in rats.
Life Sci. (1986) 38:1789–94. doi: 10.1016/0024-3205(86)90130-X
19. Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. High-fat diet selectively protects against the effects of chronic social stress in the mouse.
Neuroscience(2011) 192:351–60. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.06.072
20. Funato H, Oda S, Yokofujita J, Igarashi H, Kuroda M. Fasting and high-fat diet alter histone deacetylase expression in the medial hypothalamus.
PloS ONE (2011) 6:e18950. doi: 10.1371/journal.pone.0018950
21. Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y, Murray A, Codreanu I, Edwards LM, et al. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects.
Am J Clin Nutr. (2011) 93:748–55. doi: 10.3945/ajcn.110.002758
22. Howard JK, Cave BJ, Oksanen LJ, Tzameli I, Bjørbæk C, Flier JS. Enhanced leptin sensitivity and attenuation of diet-induced obesity in mice with haploinsufficiency of Socs3.
Nat Med. (2004) 10:734–8. doi: 10.1038/nm1072
23. Hu XL, Cheng X, Fei J, Xiong ZQ. Neuron-restrictive silencer factor is not required for the antiepileptic effect of the ketogenic diet.
Epilepsia (2011) 52:1609–16. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03171.x
24. Jarrett SG, Milder JB, Liang LP, Patel M. The ketogenic diet increases mitochondrial glutathione levels.
J Neurochem. (2008) 106:1044–51. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05460.x
25. Johnston CS, Tjonn SL, Swan PD, White A, Hutchins H, Sears B. Ketogenic low-carbohydrate diets have no metabolic advantage over nonketogenic low-carbohydrate diets.
Am J Clin Nutr. (2006) 83:1055–61. doi: 10.1093/ajcn/83.5.1055
26. Johnstone AM, Horgan GW, Murison SD, Bremner DM, Lobley GE. Effects of a high-protein ketogenic diet on hunger, appetite, and weight loss in obese men feeding ad libitum.
Am J Clin Nutr. (2008) 87:44–55. doi: 10.1093/ajcn/87.1.44
27. Kashiwaya Y, Pawlosky R, Markis W, King MT, Bergman C, Srivastava S, et al. A ketone ester diet increases brain malonyl-CoA and uncoupling proteins 4 and 5 while decreasing food intake in the normal wistar rat.
J Biol Chem. (2010) 285:25950–6. doi: 10.1074/jbc.M110.138198
28. Kennedy AR, Pissios P, Otu H, Xue B, Asakura K, Furukawa N, et al. A high-fat, ketogenic diet induces a unique metabolic state in mice.
Am J Physiol Endocrinol Metab. (2007) 292:E1724–39. doi: 10.1152/ajpendo.00717.2006
29. Klöckener T, Hess S, Belgardt BF, Paeger L, Verhagen LA, Husch A, et al. High-fat feeding promotes obesity via insulin receptor/PI3K-dependent inhibition of SF-1 VMH neurons.
Nat Neurosci. (2011) 14:911–8. doi: 10.1038/nn.2847
30. Könner AC, Janoschek R, Plum L, Jordan SD, Rother E, Ma X, et al. Insulin action in AgRP-expressing neurons is required for suppression of hepatic glucose production.
Cell Metab. (2007) 5:438–49. doi: 10.1016/j.cmet.2007.05.004
31. Koranda JL, Ruskin DN, Masino SA, Blaise JH. A ketogenic diet reduces long-term potentiation in the dentate gyrus of freely behaving rats.
J Neurophysiol. (2011) 106:662–6. doi: 10.1152/jn.00001.2011
32. Langdon KD, Clarke J, Corbett D. Long-term exposure to high fat diet is bad for your brain: exacerbation of focal ischemic brain injury.
Neuroscience (2011) 182:82–7. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.03.028
33. Myers TM, Langston JL. Diet composition exacerbates or attenuates soman toxicity in rats: implied metabolic control of nerve agent toxicity.
Neurotoxicology (2011) 32:342–9. doi: 10.1016/j.neuro.2011.03.001
34. Nabbout R, Copioli C, Chipaux M, Chemaly N, Desguerre I, Dulac O, et al. Ketogenic diet also benefits Dravet syndrome patients receiving stiripentol: a prospective pilot study.
Epilepsia (2011) 52:e54–e69. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03107.x
35. Park JH, Ahn J, Kim S, Kwon DY, Ha TY. Murine hepatic miRNAs expression and regulation of gene expression in diet-induced obese mice.
Mol Cells (2011) 31:33–8. doi: 10.1007/s10059-011-0009-7
36. Park S, Kim DS, Daily JW. Central infusion of ketone bodies modulates body weight and hepatic insulin sensitivity by modifying hypothalamic leptin and insulin signaling pathways in type 2 diabetic rats.
Brain Res. (2011) 1401:95–103. doi: 10.1016/j.brainres.2011.05.040
37. Posey KA, Clegg DJ, Printz RL, Byun J, Morton GJ, Vivekanandan-Giri A, et al. Hypothalamic proinflammatory lipid accumulation, inflammation, and insulin resistance in rats fed a high-fat diet.
Am J Physiol Endocrinol Metab. (2009) 296:E1003–12. doi: 10.1152/ajpendo.90377.2008
38. Privitera GJ, Zavala AR, Sanabria F, Sotak KL. High fat diet intake during pre and periadolescence impairs learning of a conditioned place preference in adulthood.
Behav Brain Funct. (2011) 7:21. doi: 10.1186/1744-9081-7-21
39. Puchowicz MA, Zechel JL, Valerio J, Emancipator DS, Xu K, Pundik S, et al. Neuroprotection in diet-induced ketotic rat brain after focal ischemia.
J Cereb Blood Flow Metab. (2008) 28:1907–16. doi: 10.1038/jcbfm.2008.79
40. Ravussin Y, Gutman R, Diano S, Shanabrough M, Borok E, Sarman B, et al. Effects of chronic weight perturbation on energy homeostasis and brain structure in mice.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. (2011) 300:R1352–62. doi: 10.1152/ajpregu.00429.2010
41. Samala R, Klein J, Borges K. The ketogenic diet changes metabolite levels in hippocampal extracellular fluid.
Neurochem Int. (2011) 58:5–8. doi: 10.1016/j.neuint.2010.10.011
42. Samala R, Willis S, Borges K. Anticonvulsant profile of a balanced ketogenic diet in acute mouse seizure models.
J Epilepsy Res. (2008) 81:119–27. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2008.05.001
43. Tanaka T, Hidaka S, Masuzaki H, Yasue S, Minokoshi Y, Ebihara K, et al. Skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification.
Diabetes (2005) 54:2365–74. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2365
44. Teegarden SL, Scott AN, Bale TL. Early life exposure to a high fat diet promotes long-term changes in dietary preferences and central reward signaling.
Neuroscience (2009) 162:924–32. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.05.029
45. Van der Auwera I, Wera S, Van Leuven F, Henderson ST. A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer's disease.
Nutr Metab. (2005) 2:28. doi: 10.1186/1743-7075-2-28
46. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Chronic high-fat diet drives postnatal epigenetic regulation of μ-opioid receptor in the brain.
Neuropsychopharmacology (2011) 36:1199–206. doi: 10.1038/npp.2011.4
47. Wang C, Bomberg E, Billington CJ, Levine AS, Kotz CM. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the hypothalamic ventromedial nucleus increases energy expenditure.
Brain Res. (2010) 1336:66–77. doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.013
48. Winocur G, Greenwood CE. Studies of the effects of high fat diets on cognitive function in a rat model.
Neurobiol Aging (2005) 26 (Suppl. 1):46–9. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.09.003
49. Wood JD, Nute GR, Richardson RI, Whittington FM, Southwood O, Plastow G, et al. Effects of breed, diet and muscle on fat deposition and eating quality in pigs.
Meat Sci. (2004) 67:651–67. doi: 10.1016/j.meatsci.2004.01.007
50. Yamada KA, Rensing N, Thio LL. Ketogenic diet reduces hypoglycemia-induced neuronal death in young rats.
Neurosci Lett. (2005) 385:210–4. doi: 10.1016/j.neulet.2005.05.038
51. Ebbeling CB, Swain JF, Feldman HA, Wong WW, Hachey DL, Garcia-Lago E, et al. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance.
JAMA (2012) 307:2627–34. doi: 10.1001/jama.2012.6607
52. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S, Kim S, Stafford RS, Balise RR, et al. Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women: the A To Z Weight Loss Study: a randomized trial.
JAMA (2007) 297:969–77. doi: 10.1001/jama.297.9.969
53. Gardner CD, Kim S, Bersamin A, Dopler-Nelson M, Otten J, Oelrich B, et al. Micronutrient quality of weight-loss diets that focus on macronutrients: results from the A TO Z study.
Am J Clin Nutr. (2010) 92:304–12. doi: 10.3945/ajcn.2010.29468
54. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Comparison of the Atkins, Ornish, weight watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial.
JAMA (2005) 293:43–53. doi: 10.1001/jama.293.1.43
55. Kossoff EH, Dorward JL. The modified atkins diet.
Epilepsia (2008) 49(Suppl. 8):37–41. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01831.x
56. Kossoff EH, Bosarge JL, Miranda MJ, Wiemer-Kruel A, Kang HC, Kim HD. Will seizure control improve by switching from the modified Atkins diet to the traditional ketogenic diet.
Epilepsia (2010) 51:2496–9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02774.x
57. Kossoff EH, Cervenka MC, Henry BJ, Haney CA, Turner Z. A decade of the modified Atkins diet (2003–2013): results, insights, and future directions.
Epilepsy Behav. (2013) 29:437–42. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.09.032
58. Ito S, Oguni H, Ito Y, Ishigaki K, Ohinata J, Osawa M. Modified Atkins diet therapy for a case with glucose transporter 1 deficiency syndrome.
Brain Dev. (2008) 30:226–8. doi: 10.1016/j.braindev.2007.08.006
59. El-Rashidy OF, Nassar MF, Abdel-Hamid IA, Shatla RH, Abdel-Hamid MH, Gabr SS, et al. Modified Atkins diet vs. classic ketogenic formula in intractable epilepsy.
Acta Neurol Scand. (2013) 128, 402–8. doi: 10.1111/ane.12137
60. Ye F, Li XJ, Jiang WL, Sun HB, Liu J. Efficacy of and patient compliance with a ketogenic diet in adults with intractable epilepsy: a meta-analysis.
J Neurol. (2015) 11:26–31. doi: 10.3988/jcn.2015.11.1.26
61. Kirsch JR, D'Alecy LG. Hypoxia induced preferential ketone utilization by rat brain slices.
Stroke (1984) 15:319–23. doi: 10.1161/01.STR.15.2.319
62. Veech RL, Chance B, Kashiwaya Y, Lardy HA, Cahill GF Jr. (2001) Ketone bodies, potential therapeutic uses.
IUBMB Life 51:241–7. doi: 10.1080/152165401753311780
63. Bough KJ, Wetherington J, Hassel B, Pare JF, Gawryluk JW, et al. Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet.
Ann Neurol. (2006) 60:223–35. doi: 10.1002/ana.20899
64. Puchowicz MA, Xu K, Sun X, Ivy A, Emancipator D, Lamanna JC. Diet-induced ketosis increases capillary density without altered blood flow in rat brain.
Am J Physiol Endocrinol Metab. (2007) 292:E1607–15. doi: 10.1152/ajpendo.00512.2006
65. Haces ML, Hernandez-Fonseca K, Medina-Campos ON, Montiel T, Pedraza-Chaverri J, Massieu L. Antioxidant capacity contributes to protection of ketone bodies against oxidative damage induced during hypoglycemic conditions.
Exp Neurol. (2008) 211:85–96. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.12.029
66. Schutz PW, Wong PK, O'Kusky J, Innis SM, Stockler S. Effects of d-3-hydroxybutyrate treatment on hypoglycemic coma in rat pups.
Exp Neurol. (2011) 227:180–7. doi: 10.1016/j.expneurol.2010.10.013
67. Kim do Y, Vallejo J, Rho JM. Ketones prevent synaptic dysfunction induced by mitochondrial respiratory complex inhibitors.
J Neurochem. (2010) 114:130–41. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06728.x
68. Barks JD, Liu Y, Shangguan Y, Djuric Z, Ren J, Silverstein FS. Maternal high-fat diet influences outcomes after neonatal hypoxic-ischemic brain injury in rodents.
J Cereb Blood Flow Metab. (2016) 37:307–18. doi: 10.1177/0271678X15624934
69. Goldbart AD, Row BW, Kheirandish-Gozal L, Cheng Y, Brittian KR, Gozal D. High fat/refined carbohydrate diet enhances the susceptibility to spatial learning deficits in rats exposed to intermittent hypoxia.
Brain Res. (2006) 1090:190–6. doi: 10.1016/j.brainres.2006.03.046
70. Vanitallie TB, Nonas C, Di Rocco A, Boyar K, Hyams K, Heymsfield SB. Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study.
Neurology (2005) 64:728–30. doi: 10.1212/01.WNL.0000152046.11390.45
71. Murphy P, Likhodii S, Nylen K, Burnham WM. The antidepressant properties of the ketogenic diet.
Biol Psychiatry (2004) 56:981–3. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.09.019
72. Murphy P, Likhodii SS, Hatamian M, McIntyre Burnham W. Effect of the ketogenic diet on the activity level of Wistar rats.
Pediatr Res.(2005) 57:353–7. doi: 10.1203/01.PDR.0000150804.18038.79
73. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, Garvin F, Jones JJ, Costantini LC. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial.
Nutr Metab. (2009) 6:31. doi: 10.1186/1743-7075-6-31
74. de Lau LM, Bornebroek M, Witteman JC, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Dietary fatty acids and the risk of Parkinson disease: the Rotterdam study.
Neurology (2005) 64:2040–5. doi: 10.1212/01.WNL.0000166038.67153.9F
75. Maalouf M, Rho JM. Oxidative impairment of hippocampal long-term potentiation involves activation of protein phosphatase 2A and is prevented by ketone bodies.
J Neurosci Res. (2008) 86:3322–30. doi: 10.1002/jnr.21782
76. Page KA, Williamson A, Yu N, McNay EC, Dzuira J, McCrimmon RJ, et al. Medium chain fatty acids improve cognitive function in intensively treated type 1 diabetic patients and support in vitro synaptic transmission during acute hypoglycemia.
Diabetes (2009) 58:1237–44. doi: 10.2337/db08-1557
77. White H, Venkatesh B. Clinical review: ketones and brain injury.
Crit Care (2011) 15:219. doi: 10.1186/cc10020
78. Maalouf M, Rho JM, Mattson MP. The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies.
Brain Res Rev. (2009) 59:293–315. doi: 10.1016/j.brainresrev.2008.09.002
79. Krikorian R, Shidler MD, Dangelo K, Couch SC, Benoit SC, Cleggc DJ. Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment.
Neurobiol Aging (2012) 33:425.e19–e27. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2010.10.006
80. Iacovides S, Meiring RM. The effect of a ketogenic diet versus a high-carbohydrate, low-fat diet on sleep, cognition, thyroid function, and cardiovascular health independent of weight loss: study protocol for a randomized controlled trial.
Trials (2018) 19:62. doi: 10.1186/s13063-018-2462-5
81. McPherson PA, McEneny J. The biochemistry of ketogenesis and its role in weight management, neurological disease and oxidative stress.
J Physiol Biochem. (2011) 68:141–51. doi: 10.1007/s13105-011-0112-4
82. Miller VJ, Villamena FA, Volek JS. Nutritional ketosis and mitohormesis: potential implications for mitochondrial function and human health.
J Clin Nutr Metab. (2018) 2018:5157645. doi: 10.1155/2018/5157645
83. Huttenlocher PR. Ketonemia and seizures: metabolic and anticonvulsant effects of two ketogenic diets in childhood epilepsy.
Pediatr Res.(1976) 10:536–40. doi: 10.1203/00006450-197605000-00006
84. Newman JC, Kroll F, Ulrich S, Palop JJ, Verdin E. Ketogenic diet or BHB improves epileptiform spikes, memory, survival in Alzheimer's model.
bioRxiv (2017) 136226:1–30. doi: 10.1101/136226
85. Bostock E, Kirkby KC, Taylor BV. The current status of the ketogenic diet in psychiatry.
Front Psychiatry (2017) 8:43. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00043
86. Bough KJ, Rho JM. Anticonvulsant mechanisms of the ketogenic diet.
Epilepsia (2007) 48:43–58. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.00915.x
87. Samokhina E, Popova I, Malkov A, Ivanov AI, Papadia D, Osypov A, et al. Chronic inhibition of brain glycolysis initiates epileptogenesis.
J Neurosci Res. (2017) 95:2195–206. doi: 10.1002/jnr.24019
88. Zilberter Y, Zilberter M. The vicious circle of hypometabolism in neurodegenerative diseases: ways and mechanisms of metabolic correction.
J Neurosci Res. (2017) 95:2217–35. doi: 10.1002/jnr.24064
89. Bozzetti F, Zupec-Kania B. Toward a cancer-specific diet.
Clin Nutr. (2015) 35:1188–95 doi: 10.1016/j.clnu.2015.01.013
90. Haller S, Jasper H. You are what you eat: linking high-fat diet to stem cell dysfunction and tumorigenesis.
Cell Stem Cell (2016) 18:564–6. doi: 10.1016/j.stem.2016.04.010
91. Kwon OJ, Zhang B, Zhang L, Xin L. High fat diet promotes prostatic basal-to-luminal differentiation and accelerates initiation of prostate epithelial hyperplasia originated from basal cells.
Stem Cell Res. (2016) 16:682–91. doi: 10.1016/j.scr.2016.04.009
92. Chen GL, Luo Y, Eriksson D, Meng X, Qian C, Bäuerle T, et al. High fat diet increases melanoma cell growth in the bone marrow by inducing osteopontin and interleukin 6.
Differentiation (2016) 24:1–17 doi: 10.18632/oncotarget.8474
93. Labbe DP, Zadra G, Yang M, Lin CY, Reyes JM, Cacciatore S, et al. High fat diet accelerates MYC-driven prostate cancer through metabolic and epigenomic rewiring.
Cancer Res. (2016) 76(Suppl. 14):2674. doi: 10.1158/1538-7445.AM2016-2674
94. Brehm BJ, Seeley RJ, Daniels SR, D'alessio DA. A randomized trial comparing a very low carbohydrate diet and a calorie-restricted low fat diet on body weight and cardiovascular risk factors in healthy women.
J Clin Endocrinol Metab. (2003) 88, 1617–23. doi: 10.1210/jc.2002-021480
95. Jeon BT, Jeong EA, Shin HJ, Lee Y, Lee DH, Kim HJ, et al. (2012). Resveratrol attenuates obesity-associated peripheral and central inflammation and improves memory deficit in mice fed a high-fat diet.
Diabetes 61:1444–54. doi: 10.2337/db11-1498
96. Yancy WS, Foy M, Chalecki AM, Vernon MC, Westman EC. A low-carbohydrate, ketogenic diet to treat type 2 diabetes.
Nutr Metab. (2005) 2:34. doi: 10.1186/1743-7075-2-34
97. Nielsen JV, Joensson EA. Low-carbohydrate diet in type 2 diabetes: stable improvement of bodyweight and glycemic control during 44 months follow-up.
Nutr Metab. (2008) 5:14. doi: 10.1186/1743-7075-5-14
98. Basu S, Yoffe P, Hills N, Lustig RH. The relationship of sugar to population-level diabetes prevalence: an econometric analysis of repeated cross-sectional data.
PloS ONE (2013) 8:e57873. doi: 10.1371/journal.pone.0057873
99. Abudushalamu Y, Visnagri A, Viswambharan H, Bonthron D, Kearney M, Asipu A. P24 sucrose-and high fat-induced insulin resistance leads to endothelial dysfunction and is associated with ketohexokinase activation.
Heart (2016) 102:A9. doi: 10.1136/heartjnl-2016-310696.28
100. Talbot FB, Metkalf KM, Moriarty ME. Epilepsy: chemical investigations of rational treatment by production of ketosis.
Am J Dis Child.(1927) 33:218–25. doi: 10.1001/archpedi.1927.04130140038005
101. Berthoud HR, Lenard NR, Shin AC. Food reward, hyperphagia, and obesity.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. (2011) 300:R1266–77 doi: 10.1152/ajpregu.00028.2011
102. Westman EC, Mavropoulos J, Yancy WS, Volek JS. A review of low-carbohydrate ketogenic diets.
Curr Atheroscler Rep. (2003) 5:476–83. doi: 10.1007/s11883-003-0038-6
103. Martin B, Ji S, Maudsley S, Mattson MP. “Control” laboratory rodents are metabolically morbid: why it matters.
Proc Natl Acad Sci USA.(2010) 107:6127–33. doi: 10.1073/pnas.0912955107
104. Noakes TD, Windt J. Evidence that supports the prescription of low-carbohydrate high-fat diets: a narrative review.
Br J Sports Med.(2017) 51:133–9. doi: 10.1136/bjsports-2016-096491
105. Gardener SL, Rainey-Smith SR, Sohrabi HR, Weinborn M, Verdile G, Fernando WMAD, et al. Increased carbohydrate intake is associated with poorer performance in verbal memory and attention in an APOE genotype-dependent manner.
J Alzheimers Dis. (2017) 58:193–201. doi: 10.3233/JAD-161158
106. Francis HM, Stevenson RJ. Potential for diet to prevent and remediate cognitive deficits in neurological disorders.
Nutr Rev. (2018) 76:204–17. doi: 10.1093/nutrit/nux073
107. Bueno NB, de Melo ISV, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials.
Br J Nutr. (2013) 110:1178–87. doi: 10.1017/S0007114513000548
108. Wojnicki FH, Charny G, Corwin RL. Binge-type behavior in rats consuming trans-fat-free shortening.
Physiol Behav. (2008) 94:627–9. doi: 10.1016/j.physbeh.2008.03.016
109. Pickering C, Alsio J, Hulting AL, Schioth HB. Withdrawal from free-choice high-fat high-sugar diet induces craving only in obesity-prone animals.
Psychopharmacology (2009) 204:431–43. doi: 10.1007/s00213-009-1474-y
110. Zilberter T. Food addiction and obesity: do macronutrients matter?
Front Neuroenerg. (2012) 4:7. doi: 10.3389/fnene.2012.00007
